Как иммунитет смягчает малярию

В своём сложном жизненном цикле малярийные паразиты-плазмодии курсируют между комаром и человеком (или же каким-то другим позвоночным – всё зависит от конкретного плазмодия). Попав в человека, плазмодий устремляется в печень, где размножается и переходит в следующую фазу жизненного цикла. Потом эта следующая фаза выходит в кровь и проникает в эритроциты, в которых опять начинает размножаться. Симптомы малярии – лихорадка, боли в суставах, головные боли, анемия и т. д. – связаны как раз с эритроцитарной стадией: размножаясь, паразиты разрушают эритроциты, но, кроме того, они заставляют их прикрепляться к стенкам сосудов. В норме эритроциты долго не живут, заканчивая своё существование в селезёнке, но для плазмодиев важно, чтобы тот эритроцит, в котором они поселились, прожил как можно дольше, поэтому они лепят их к стенкам сосудов. Можно представить, что будет с сосудом и с кровоснабжением, если к сосудистой стенке прилепится много красных кровяных клеток. Потому-то сильные приступы малярии нередко заканчиваются смертью – например, когда малярийные эритроциты закупоривают сосуды мозга.

Но со временем у многих людей возникает определённая устойчивость к малярии: приступы повторяются реже, и симптомы во время приступов не такие тяжёлые. Смягчает малярию иммунитет, а как это происходит, в статье в Nature рассказывают сотрудники Копенгагенского университета, Европейской молекулярно-биологической лаборатории, Медицинского центра Техасского университета в Сан-Антонио и других научных центров. У эритроцитов, заражённых плазмодием, на поверхности появляется плазмодийный белок PfEMP1, который взаимодействует с рецептором EPCR клеток, выстилающих кровеносные сосуды – потому-то они к ним и прилипают. Иммунная система должна была бы отреагировать на белок PfEMP1 и создать против него антитела, однако он у плазмодия довольно изменчив. Иными словами, плазмодий синтезирует много разновидностей PfEMP1, которые достаточно похожи, чтобы хорошо взаимодействовать с рецептором сосудистых клеток, и в то же время достаточно отличаются, чтобы не позволять иммунитету эффективно уничтожить больные эритроциты вместе с плазмодием.

Однако бывает, что у человека появляются иммунные клетки (В-лимфоциты), которые производят антитела против целого набора PfEMP1. Исследователи нашли такие антитела у двух доноров, которые легко переносили свою малярию; антитела одного донора назвали C7, антитела другого – C74. Одна и та же молекула (С7 или С74) могла взаимодействовать с несколькими разновидностями PfEMP1, при том что сами С7 и С74 друг от друга отличались. При всём разнообразии плазмодийного белка в нём есть неизменные участки аминокислотной последовательности – если в них что-то изменится, то эритроциты, скорее всего, будут плохо прикрепляться к стенкам сосудов. Антитела были нацелены как раз против этого консервативного участка; взаимодействуя с ним, они, скорее всего, мешали плазмодийному белку связываться с рецептором EPCR.

На самом деле, эффект от таких антител ещё предстоит доказать. Исследователи использовали лабораторную имитацию мозгового кровеносного сосуда, в котором мимо клеток с рецептором EPCR двигались эритроциты с разными вариантами белка PfEMP1. Антитела действительно мешали больным эритроцитам прилипать к стенкам «сосуда». Но всё же такая система лишь в определённой степени схожа с настоящими кровеносными сосудами. Кроме того, тут многое может зависеть от количества самого паразита и белка, который он выставляет на поверхности эритроцита.

Хотя обнаруженные антитела взаимодействовали с несколькими вариантами плазмодийного белка, некоторые его разновидности они не видели. Да и в целом ведь нельзя сказать, что они полностью избавляли своих владельцев от малярии: приступы болезни всё равно имели место. С другой стороны, если малярия теряет силу, то это уже что-то. В перспективе на основе таких мультиспецифичных антител можно методами белкового дизайна создать более совершенные молекулы, которые будут взаимодействовать со всеми вариантами плазмодийного белка. Эффективной и безопасной вакцины против малярии до сих пор так и нет, к лекарствам у плазмодиев мало-помалу развивается устойчивость, а тем временем от малярии каждый год погибают десятки и сотни тысяч человек, так что приходится внимательно изучать каждую возможность, каждый трюк, который можно использовать против неё.