«Включение» отцовской копии проблемного гена поможет бороться с синдромом Ангельмана
Ученые выявили потенциальное средство для лечения редкого генетического заболевания — синдрома Ангельмана. Они вычислили небольшую безопасную молекулу, способную «пробудить» спящую копию гена UBE3A, наследуемую по отцовской линии. Эксперименты показали, что молекула (S)-PHA533533, предложенная учеными, отлично усваивается в развивающемся мозгу модельных мышей. Это соединение представляет собой отличную отправную точку для разработки безопасного и эффективного лечения синдрома Ангельмана. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications.
Vihma et. al 2024
Генетический импринтинг — это процесс, при котором определенные гены в организме активируются или остаются неактивными в зависимости от того, от какого из родителей они были унаследованы.
Синдром Ангельмана связан с нарушением генетического импринтинга. При этом заболевании в определенных областях развивающегося мозга (в 15-й хромосоме) блокируется активность отцовской копии UBE3A, поэтому активировать его должна материнская копия гена. Однако если материнская копия неактивна или отсутствует, нормальное функционирование организма нарушается. Синдром ухудшает контроль над мышцами, ограничивает речь, вызывает у детей эпилептические припадки, странную улыбку и умственную отсталость, а затем и смерть. Лекарства от этого заболевания еще не существует, поэтому ученые занимаются его разработкой.
Американские ученые предложили новый подход в лечении синдрома Ангельмана. Исследователи предположили, что включение «спящей» отцовской копии UBE3A способно помочь в лечении синдрома Ангельмана.
Ученые проанализировали более 2800 малых молекул из базы библиотеки Pfizer, чтобы определить, можно ли с их помощью включить отцовскую копию гена UBE3A у мышей с моделью синдрома Ангельмана. Они ввели в нейроны мышей флуоресцентный белок, который светится при «включении» отцовского гена UBE3A. Авторы обработали нейроны более чем 2800 малыми молекулами и сравнили тысячи обработанных клеток с клетками, обработанными топотеканом — известной малой молекулой, которая включает отцовский ген UBE3A, но не имеет терапевтической ценности.
Одно из соединений — (S)-PHA533533 — оказалось достаточно мощным, чтобы включить спящий ген и вызвать в нейронах такое же флуоресцентное свечение. Исследователи смогли подтвердить результаты эксперимента с помощью стволовых клеток, полученных от людей с синдромом Ангельмана. Это указывает на терапевтический потенциал соединения.
Ученые отмечают, что соединение (S)-PHA533533 обладает высокой биодоступностью в нейронах модельных мышей: оно легко добирается до своей цели и задерживается там. Предыдущие генетические препараты для лечения синдрома Ангельмана — тот же топотекан — гораздо хуже достигали цели.
Хотя молекула (S)-PHA533533 показала хорошие результаты, исследователям необходимо провести дополнительные исследования, чтобы убедиться, что это соединение безопасно и эффективно для дальнейшего использования в клинических условиях.
«Вряд ли это будет именно то соединение, которое мы будем использовать в клинике. Однако это дает нам соединение, с которым мы можем работать, чтобы создать другое, еще более совершенное, которое может быть использовано в терапевтических целях», — рассказал Бен Филпот из Университета Северной Каролины.
Текст: Элина Яндиева
Vihma, H., Li, K., Welton-Arndt, A. et al. Ube3a unsilencer for the potential treatment of Angelman syndrome. Nat Commun 15, 5558 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-49788-8