Дислипидемия 2024: время фиксированных комбинаций

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) многие годы остаются главной проблемой мирового здравоохранения [1]. Каждый год регистрируется более 422 млн случаев ССЗ, которые становятся причиной около 18 млн смертей [2]. Высокая смертность от ССЗ в России (более 850 тыс человек в год) определяет низкую продолжительность жизни: сердечно-сосудистые осложнения в среднем сокращают срок жизни на 8 лет, как у мужчин, так и у женщин [3, 4]. Предпринимаемые усилия в области скрининга и терапии ССЗ приводят к некоторым успехам, и смертность от болезней системы кровообращения имеет тенденцию к снижению. В частности, в России с 2015 до 2019 г. смертность от ИБС уменьшилась на 10,2% [5]. Тем не менее, уровень летальности остается очень высоким, и количество человек, умирающих ежегодно от ИБС в РФ, сопоставимо с населением небольшого города (около 490 тыс. в год) [4].

Повышенный риск смерти от атеросклеротических ССЗ, и в частности, от ИБС прочно связан с высоким уровнем холестерина [6]. Еще в 2003 году было установлено, что при повышении холестерина на каждый 1 ммоль/л выше нормы, риск CC смерти или нефатального инфаркта миокарда увеличивается на 45% [7]. Именно поэтому в наши дни коррекция гиперхолестеринемии является одним из приоритетных направлений профилактики осложнений ССЗ [8]. Эффективность данной стратегии была подтверждена американскими исследователями, изучившими вклад различных подходов в снижение смертности от ИБС. Оказалось, что снижение общего холестерина обладает более выраженным эффектом, чем лечение острого коронарного синдрома (ОКС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) вместе взятых (24% против 10% и 9%, соответственно) [9].

Гиполипидемическая терапия является наиболее доступным, эффективным и экономически целесообразным методом коррекции сердечно-сосудистых рисков, и активное внедрение и модернизация ее алгоритмов приносит ощутимые результаты. Согласно данным Национального исследования Состояния Здоровья и Питания (NHANES), за 30 лет доля компенсированных пациентов выросла более чем на 10% и достигла 46,7%, а доля пациентов с высокими показателями холестерина упала до 18,5% [10]. Тем не менее, нестабильность графика снижения сердечно-сосудистой смертности, недостаточность диагностики ССЗ и дислипидемии, неосведомленность многих больных об эффектах гиперхолестеринемии, низкая частота назначений гиполипидемической терапии и невысокая комплаентность этой терапии вызывают обеспокоенность клинического сообщества [4, 8, 11]. В 2024 году вступили в силу Клинические рекомендации МЗ РФ «Нарушения липидного обмена», уделяющие отдельное внимание аспектам скрининга, увеличению приверженности терапии, ведения пациентов с различной степенью риска ССО и преимуществам назначения фиксированных комбинаций гиполипидемических средств [8].

Коррекция липидного профиля как профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Согласно фундаментальной концепции связи липидов с атеросклеротическими ССЗ [12], атеросклероз возникает в результате накопления апоВ-содержащих липопротеидов — в основном липопротеидов низкой плотности (ЛНП) в сосудистой стенке. Холестерин ЛНП (ХС ЛНП) служит не только причинным, но и кумулятивным фактором риска атеросклеротических ССЗ на протяжении всей жизни. Большинство сердечно-сосудистых событий регистрируется у пациентов с не критичным повышением уровня ХС ЛНП, что подтверждает необходимость достижения целевых показателей даже при небольшом отклонении от нормы [12].

Риск ССЗ может быть снижен за счет уменьшения ХС ЛНП различными путями, при этом польза пропорциональна как абсолютному снижению, так и его продолжительности, что дает возможность менять терапию или комбинировать ее при необходимости [12]. Действительно, мета-анализ, охвативший 27 рандомизированных клинических исследований с суммарным количеством участников в 174 тыс. человек [13], показал абсолютное преимущество интенсивного лечения дислипидемии перед ее контролем или менее интенсивным лечением. Снижение ХС ЛНП на 1,0 ммоль/л и более на фоне адекватной статинотерапии, приводило к пропорциональному снижению частоты крупных коронарных событий, коронарной реваскуляризации, инсульта и смерти от всех причин [13].

Концентрация ХС ЛНП в плазме крови является центральным показателем для диагностики дислипидемии, установки целей терапии и контроля ее достижения. Согласно новейшим российским клиническим рекомендациям по ведению нарушений липидного обмена, в разработке которых приняли участие 8 медицинских сообществ России и Европы [8], целевой уровень ХС ЛНП варьирует в зависимости от уровня сердечно-сосудистого риска у конкретного пациента:

• Низкий сердечно-сосудистый риск: ХС ЛНП < 3,0 ммоль/л;
• Умеренный сердечно-сосудистый риск: ХС ЛНП < 2,6 ммоль/л для первичной профилактики ССЗ;
• Высокий сердечно-сосудистый риск: ХС ЛНП < 1,8 ммоль/л и его снижение по меньшей мере на 50% от исходного;
• Очень высокий сердечно-сосудистый риск: ХС ЛНП < 1,4 ммоль/л и снижение по меньшей мере на 50% от исходного через 8±4 нед. терапии как для первичной, так и вторичной профилактики ССО;
• Пациенты с подтвержденным АССЗ, перенесшие повторное сосудистое событие в течение 2 лет (в другом сосудистом бассейне), несмотря на прием максимально переносимой дозы статина: ХС ЛНП < 1,0 ммоль/л

Медикаментозная терапия дислипидемии для достижения целевого уровня ХС ЛНП включает [8]:

1. Назначение статинотерапии в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ХС ЛНП.
2. При недостижении целевого уровня ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина (через 8±4 недель), следует рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе статин с эзетимибом, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (аторвастатин + эзетимиб (в РФ зарегистрирован единственный препарат Торвазин® Плюс [14]) и розувастатин + эзетимиб (первый препарат в РФ – Розулип® Плюс [15])
3. В случае значительного повышения уровня ХС ЛНП у больных очень высокого риска (выше 4,0 ммоль/л), рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина и эзетимиба, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (розувастатин + эзетимиб или аторвастатин + эзетимиб).
4. При экстремально высоком сердечно-сосудистом риске возможно назначение стартовой терапии статинами + эзетимиб + PSCK9 таргетная терапия.

Преимущества комбинированной терапии статинами+эзетимиб было продемонстрировано многочисленными масштабными исследованиями, мета-анализ которых (n=19404) показал, что комбинированная терапия позволяет получить дополнительное снижение ХС ЛНП на 21.86 мг/дл, по сравнению с монотерапией статинами [16]. Мета-анализ исследований комбинированной терапии эзетимиба со статинами у пациентов с недавним ОКС показал дополнительное снижение ХС ЛНП на 19 мг/дл, соответственно [16].

Учитывая наличие выраженной корреляции между снижением уровня ХС ЛНП и снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений, современная гиполипидемическая концепция формулируется как «чем ниже уровень ХС ЛНП, тем лучше». У пациентов с исходным средним уровнем ХС ЛНП ≤1,8 ммоль/л дальнейшее снижение этого показателя дает дополнительные преимущества в виде уменьшения относительного риска крупных сердечно-сосудистых событий на 21% [17]. Еще одно исследование PROVE-IT продемонстрировало сходный эффект у пациентов с недавним ОКС: достижение более низкого уровня ХС ЛНП сопровождалось более выраженным снижением относительного риска сердечно-сосудистых осложнений [18].

Нерешенные проблемы дислипидемий в РФ

По данным отечественных исследований, распространенность дислипидемии в РФ достигает 75%, причем гиперхолестеринемия наблюдается у каждого второго, гипертриглицеридемия – у каждого четвертого, и гиперлипопротеидемия – у каждого шестого взрослого человека [19]. При такой широкой распространенности дислипидемии гиполипидемическую терапию получают лишь немногие. Результаты исследования «ЭССЕ-РФ» показали, что доля пациентов с низким сердечно-сосудистым риском, принимающих статины, соответствует примерно 66%, но по мере увеличения риска SCORE доля пациентов, получающих соответствующее лечение, падает, и среди пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска не достигает и 25% [11].

Более того, получение гиполипидемической терапии не равнозначно достижению терапевтических целей. Известно, что как минимум 40% пациентов не достигают целевого уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л, рекомендуемого для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [20]. Исследование DA-VINCI продемонстрировало, что частота достижения уровня ХС ЛНП менее 1,8 ммоль/л в клинической практике не превышает 54%, а уровня 1,4 ммоль/л – 33% [21]. Среди пациентов с подтвержденными атеросклеротическими ССЗ только 18% достигли целей терапии для очень высокого риска. Даже при условии постоянного приема липидснижающей терапии уровни ХС ЛНП оставались выше 2,0 ммоль/л. Показатели достижения целевого уровня ХС ЛНП у лиц очень высокого риска в отечественной практике еще ниже и не превышают 7,7% [11].

Дополнительную проблему представляет собой комплаентность пациентов, которым назначается бессрочная гиполипидемическая терапия. Показано, что приверженность к терапии статинами снижается со временем, и через 2 года не превышает 40% [22, 23]. Особенно заметно уменьшение приверженности терапии у более молодой возрастной группы — до 54 лет [22, 23]. Из-за прекращения терапии многие пациенты не могут получить ее преимуществ, что чревато увеличением частоты повторных госпитализаций, ухудшением исходов терапии, снижением качества жизни и высокой летальностью [24].

Одной из причин самовольного прекращения лечения или его отмены лечащим врачом могут стать статин-ассоциированные мышечные симптомы, встречающиеся, согласно данным наблюдательных исследований, до 20% случаев [25]. Ретроспективный анализ, объединивший более 28 тыс. пациентов с нежелательными явлениями (НЯ), связанными с приемом статинов в анамнезе, показал, что НЯ становятся причиной прекращения терапии в среднем в 30% случаев [26]. Такое прекращение лечения после НЯ ассоциировалось с повышенными рисками неблагоприятных исходов, увеличивало частоту возникновения нефатального инфаркта миокарда, инсульта и смерти от всех причин [26]. В то же время, комплаентность пациента статинотерапии снижает относительный риск сердечно-сосудистых и любых смертей, нефатального ИМ и реваскуляризации на 15-30% [27].

Таким образом, прекращение терапии статинами может стать ошибкой, опасной для жизни. Европейское общество рекомендует практикующим специалистам предпринимать активные меры, направленные на улучшение приверженности своих пациентов к гиполипидемической терапии [20]. Так, следует по возможности упростить режим приема препаратов путем снижения кратности приема, сопровождать назначения четкими устными и письменными инструкциями, поощрять самоконтроль пациента и советовать ему различные технологии для напоминания. Также рекомендуется регулярно оценивать лекарственную терапию для минимизации полипрагмазии [20]. Ретроспективное когортное исследование R. Chapman и соавт с участием почти 8,5 тыс пациентов, проходящих гипотензивную и гиполипидемическую терапию, показало, что упрощение режима приема лекарств за счет использования комбинированного препарата с фиксированной дозой вместо комбинированной терапии из 2 таблеток может быть важным инструментом для улучшения приверженности [28].

Фиксированные комбинации в лечении дислипидемии: возможности и преимущества

Комбинированная терапия статин+эзетимиб, причем в фиксированной комбинации, является предпочтительной стартовой терапией у пациентов, не достигших целевого уровня ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина, а также у пациентов очень высокого риска в случае значительного повышения уровня ХС ЛНП (более 4,0 ммоль/л) [8]. Предшествующие исследования, действительно, убедительно показали, что добавление эзетимиба к статинотерапии позволяет добиться значительно большего снижения ХС ЛНП и позволить большому количеству пациентов (71,5%) достичь целевых уровней [16, 29, 30]. Стоит отметить, что динамика ХС ЛНП на фоне терапии фиксированной и свободной комбинацией статинов и эзетимиба существенно отличались, и снижение составило, соответственно, 28,4% у пациентов, принимавших фиксированную комбинацию, и 19,4% у пациентов на терапии свободной комбинацией [30].

Прием препарата в одной лекарственной форме удобнее для пациента, что сказывается на его приверженности терапии [28, 29 ]. Комплаентность гиполипидемическому лечению комбинацией статина и эзетимиба в одной таблетке была исследована в масштабной работе, включившей 256 тыс. пациентов [31]. Результаты показали, что прием фиксированной комбинации ассоциировался с увеличением шансов на высокую приверженность лечению на 87% и уменьшением шансов на плохую приверженность лечению на 79% по сравнению с пациентами на фоне приема свободной комбинации, вне зависимости от их пола, возраста и клинического профиля. Высокая приверженностью лечению снижала риск сердечно-сосудистых исходов на 55% [31].

Большой интерес представляет имитационная модель (2020-2024), созданная на основе данных «Института здравоохранения» и «Исследования оценки глобального бремени болезней», которая проанализировала развитие двух сценариев, — использование терапии статином и эзетимибом в качестве отдельных таблеток, и терапии фиксированной комбинацией статин+эзетимиб [32]. Согласно результатам моделирования, внедрение интенсификации лечения на основе статина, эзетимиба и их фиксированной комбинации приведет к существенной пользе на популяционном уровне в предотвращении ССО в 6 изученных странах. В первом сценарии свободная комбинация статина и эзетимиба только в РФ может предотвратить 342 тыс. ССО, а во втором сценарии фиксированная комбинация этих препаратов может предотвратить 406 тыс. ССО. Относительное снижение MACE составит 5,4% и 6,4% для сценариев 1 и 2, соответственно [32].

Фиксированные комбинации, доступные в России, и их доказательная база

Синергический эффект статинов и эзетимиба, обеспечивающий высокую эффективность их комбинации, объясняется их комплементарным воздействием на оба механизма, поддерживающих высокую концентрацию холестерина в плазме крови [14, 15]. Статины блокируют синтез холестерина в печени, что, однако, влечет за собой увеличение его всасывания. В свою очередь, торможение процессов всасывания под воздействием эзетимиба вызывает закономерное увеличение его синтеза. Одновременное блокирование обоих процессов сочетанием препаратов позволяет достичь существенно более значимых результатов [14, 15]. Первым и пока единственным комбинированным препаратом, содержащим эзетимиб и аторвастатин, на российском рынке является Торвазин® Плюс [14], а первым препаратом, сочетающим эзетимиб и розувастатин стал Розулип® Плюс [15] (от компании Эгис, Венгрия).

Преимущества комбинированной терапии аторвастатин+эзетимиб перед монотерапией аторвастатином даже в максимальной дозе были продемонстрированы многочисленными авторитетными исследованиями [33-38].

• Комбинированная терапия с минимальными дозами действующих веществ (эзетимиб 10 мг + аторвастатин 10 мг) показала большую эффективность у пациентов с первичной гиперхолестеринемией в отношении снижения ХС ЛНП, чем аторвастатин в дозе 40 мг (53% против 45%), и сопоставимую эффективность с высокодозовой монотерапией аторвастатином 80 мг [33].
• Преимущества комбинированной терапии (эзетимиб 10 мг + аторвастатин 20 мг) перед монотерапией аторвастатином 40 мг оказались очевидными уже на 12й неделе лечения: у пациентов очень высокого СС риска, ранее не получавших гиполипидемическую терапию, средний уровень ХС ЛНП в группе комбинированной терапии к 12й неделе исследования составил 1,59 ммоль/л против 1,99 ммоль/л в группе монотерапии [34].
• Комбинированная терапия связана с более частым достижением целевых показателей ХС ЛНП, ХС не-ЛВП, апоВ. Ретроспективный анализ 12-недельного рандомизированного многоцентрового исследования ZETELD, сравнившего применение аторвастатина + эзетимиб 10/10 и аторвастатина 20 и 40 мг у пациентов высокого риска ≥65 лет выявил, что комбинированная терапия позволяла значительно чаще достигать уровень ХС ЛНП менее 1,8 ммоль/л (47% против 35%), ХС не-ЛВП менее 2,6 ммоль/л (63% против 53%) и апоВ менее 0,8 г/л (47% против 38%) по сравнению с аторвастатином в дозе 40 мг [35].
• Исследование EZ-PATH [36] показало, что комбинированная терапия эзетимиб + аторвастатин в дозе 10/40 мг имеет выраженные преимущества перед удвоением дозы аторвастатина до 80 мг. Уровень ХС ЛНП в группе комбинированной терапии уменьшился на 27% по сравнению с 11% на высокодозовой монотерапии. Доля пациентов, достигших уровня ХС ЛНП менее 70 мг/дл в первой группе, составил 74% против 32% в группе монотерапии.
• Комбинированная терапия ассоциируется с наиболее значительным регрессом атеросклеротической бляшки, чем монотерапия аторвастатином [37]. Согласно результатам исследования PRECISE-IVUS, включившем пациентов после КАГ или ЧКВ по поводу острого коронарного синдрома или стабильной стенокардии, в группе комбинированной терапии у 78% пациентов отмечалось уменьшение абсолютного объема бляшки в среднем на 1,4%, в группе аторвастатина уменьшение бляшки наблюдалось у 58%, в среднем на 0,3%.

Доказательная база эффективности компонентов Розулип® Плюс – розувастатина+эзетимиба – не менее внушительна [19, 38-41].

• Согласно результатам исследования ACTE, включившего 400 пациентов с высокими и умеренно-высоким сердечно-сосудистым риском, не достигших целевых значений ХС-ЛНП [38], комбинированная терапия розувастатин+эзетимиб в минимальной концентрации (5+10 мг) к 6 неделе снижает уровень ХС ЛНП на 17,9% против 5,6% при монотерапии розувастатином (10 мг). Применение розувастатина и эзетимиба (10+10 мг) снижает уровень ХС ЛНП на 23,7% против 6,3% при монотерапии розувастатином (20 мг), целевые показатели при этом в группе комбинированной терапии достигались в 2 раза чаще (у 62,8% против 30,6%).
• Исследование корейских специалистов [39] также показало преимущество комбинированной терапии перед монотерапией розувастатином. Прием розувастатин+эзетимиб (5+10 мг) позволил добиться значительно более выраженного снижения показателей ХС ЛНП, ХС-неЛВП, ТГ, апоВ и ОХС, чем терапия розувастатином (10/20 мг). Процент достижения целевого уровня ХС-ЛНП через 8 недель терапии у пациентов на комбинированной терапии, даже с минимальной дозировкой, превышал долю пациентов, достигших целевого уровня на монотерапии розувастатином 10 и 20 мг (51,8% против 46,8% и 47,9%) [39].
• Назначение розувастатина 10 или 20 мг плюс эзетимиб продемонстрировало значительное улучшение липидного профиля по сравнению с симвастатином 40 или 80 мг плюс эзетимиб, а также более частое достижение целевого уровня ХС-ЛНП (93-95% против 87-88% при цели в 100 мг/дл, и 67-77% против 55-67% при цели в 70 мг/дл) [40].
• Эзетимиб+розувастатин способствовал более выраженному уменьшению объема атеросклеротических бляшек в сравнении с розувастатином у пациентов со стабильной ИБС, которым требовалось чрескожное коронарное вмешательство. Объем бляшки уменьшился на 13,2% в группе комбинированной терапии, и на 3,1% у пациентов на терапии только розувастатином [41].
• Исследование АРГО-3, изучившее частоту назначений различных видов гиполипидемической терапии и их эффективность в амбулаторной клинической практике (75 субъектов РФ, клиническая база более 1000 практикующих врачей) [19], продемонстрировало преимущества фиксированной комбинации розувастатина и эзетимиба перед свободной комбинацией данных веществ и перед монотерапией статинами. Достижение целевого уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л достигалось у 67,8%, 61,7% и 42,6%, соответственно. Достижение целевого уровня ХС ЛНП <1,4 ммоль/л – у 48,5%, 39,5%, 28,2% пациентов. Более того, исследование показало, что терапия фиксированной комбинацией розувастатина и эзетимиба (Розулип® Плюс) уже завоевала в России большую популярность, и назначается в 23,2%. Свободная комбинация была рекомендована 17,2% пациентов [19].

Заключение

Коррекция липидного профиля на данный момент считается наиболее эффективным и экономически целесообразным способом воздействия на кардиоваскулярные риски. Несистематическое назначение гиполипидемической терапии клиническими специалистами и недостаточная приверженность терапии со стороны пациентов осложняют глобальную ситуацию, увеличивая частоту госпитализаций и летальных исходов. Новейшие клинические рекомендации по нарушениям липидного обмена акцентируют внимание на необходимости скрининга пациентов, стратификации сердечно-сосудистого риска и раннего назначения соответствующего лечения. Многочисленные исследования показали, что комбинированная терапия статинами+эзетимиб имеет множество преимуществ перед монотерапией статинами, благодаря чему в наши дни она рекомендуется для пациентов, не достигших целей терапии на максимально переносимых дозах статинов, и как первая линия терапии пациентам с очень высоким СС риском и уровнем ХС ЛНП более 4 ммоль/л. В свою очередь, фиксированные комбинации статинов+эзетимиб, такие как Торвазин® Плюс (аторвастатин+эзетимиб) и Розулип® Плюс (розувастатин+эзетимиб), показывают еще большую эффективность, чем свободные комбинации данных веществ, что эксперты связывают, в частности, с увеличением приверженности терапии. Систематическое назначение фиксированных комбинаций по показаниям, согласно экспериментам с созданием имитационных моделей, способно в ближайшие годы существенно снизить глобальное количество СС осложнений и смертности, как в России, так и в мире в целом.

Литература:

1. The top 10 causes of death. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death (дата обращения – 18.06.2024)
2. Roth et al. JACCVOL.70, NO.1, 2017 Global Burden of Cardiovascular Diseases 2015 July 4, 2017:1–25
3. Вишневский А., Андреев Е., Тимонин С. Смертность от болезней системы кровообращения и продолжительность жизни в России / Демографическое обозрение. 2016. ТОМ 3, №1: 6-34
4. Федеральная служба государственной статистики. URL: https://www.gks.ru/folder/12781 (дата обращения 13.04.2023)
5. Федеральная служба государственной статистики Демографический ежегодник России — 2015 г.: Умершие по классам причин смерти / Deaths by chapters of causes, http://www.gks.ru/bgd/regl/B15_16/Main.htm
6. Caggiula AW et al. The multiple risk factor intervention trial (MRFIT): IV. Intervention on blood lipids //Preventive Medicine. 1981. Vol. 10. №. 4. P. 443–475.
7. Zhang X, Patel A, Horibe H, et al. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Int J Epidemiol. 2003; 32: 563-572
8. Клинические рекомендации 752. Нарушения липидного обмена. Одобрены научно-практическим советом Минздрава РФ. Размещены по ссылке: cr.minzdrav.gov.ru/recomend/752_1 * МЗ РФ – Минздрав Российской Федерации)
9. Ford E.S., et al. Explaining the decrease in US deaths from coronary disease, 1980–2000 //New England Journal of Medicine. 2007. Т. 356. №. 23. С. 2388–2398
10. Ford ES, Li C, Zhao G, et al. Trends in the prevalence of low risk factor burden for cardiovascular disease among United States adults. Circulation 2009; 120: 1181–1188.
11. Шальнова, С. А. et al. ИНФОРМИРОВАННОСТЬ И ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ У ЛИЦ С РАЗЛИЧНЫМ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ РИСКОМ: ИССЛЕДОВАНИЕ ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2016;15(4):29-37. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2016-4-29-37
12. Ray KK, Ference BA, Séverin T, Blom D, Nicholls SJ, Shiba MH, et al.. World Heart Federation Cholesterol Roadmap 2022. Global Heart. 2022;17(1):75. DOI: http://doi.org/10.5334/gh.1154
13. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Fulcher J, O'Connell R, Voysey M, Emberson J, Blackwell L, Mihaylova B, Simes J, Collins R, Kirby A, Colhoun H, Braunwald E, La Rosa J, Pedersen TR, Tonkin A, Davis B, Sleight P, Franzosi MG, Baigent C, Keech A. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet. 2015 Apr 11;385(9976):1397-405. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61368-4. Epub 2015 Jan 9. PMID: 25579834.
14. Инструкция к медицинскому применению Торвазин Плюс. URL: https://www.vidal.ru/drugs/torvazin-plyus (дата обращения 18.06.2024)
15. Инструкция к медицинскому применению Розулип Плюс. URL: https://www.vidal.ru/drugs/rosulip-plus-3 (дата обращения 18.06.2024)
16. Shaya FT, Sing K, Milam R, Husain F, Del Aguila MA, Patel MY. Lipid-Lowering Efficacy of Ezetimibe in Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analyses. Am J Cardiovasc Drugs. 2020 Jun;20(3):239-248. doi: 10.1007/s40256-019-00379-9. PMID: 31724105; PMCID: PMC7266788.
17. Sabatine M.S., et al. Efficacy and Safety of Further Lowering of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients Starting With Very Low Levels: A Meta-analysis // JAMA cardiology. 2018
18. Wiviott S.D., et al. Journal of the American College of Cardiology. 2005. Т. 46. №. 8. С. 1411–1416.
19. Ezhov M.V., Akhmedzhanov N.M., Kolmakova T.E., Tyurina A.V., Martynov A.I. Outpatient Practice of Lipid-Lowering Therapy Prescription (According to the ARGO-3 Study). Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2023;19(2):143-150. DOI:10.20996/1819-6446-2023-04-04.
20. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–88.
21. Ray KK, et al. DA VINCI study. EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol. 2021 Sep 20;28(11):1279-1289. doi: 10.1093/eurjpc/zwaa047. PMID: 33580789.
22. Malo S, et al. Persistence With Statins in Primary Prevention of Cardiovascular Disease: Findings From a Cohort of Spanish Wo rkers. Rev Esp Cardiol. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.rec.2017.04.002
23. Jackevicius CA, Mamdani M, Tu JV. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes. JAMA 2002;288:462-467
24. Benner JS, Glynn RJ, Mogun H, Neumann PJ, Weinstein MC, Avorn J. Long-term persistence in use of statin therapy in elderly patients. JAMA 2002;288:455-461
25. Toth P.P., et al. Management of Statin Intolerance in 2018: Still More Questions Than Answers // American Journal of Cardiovascular Drugs. 2018. С. 1–17.
26. Zhang, H., Plutzky, J., Shubina, M. & Turchin, A. Continued Statin Prescriptions After Adverse Reactions and Patient Outcomes. Ann. Intern. Med. 1–8 (2017). doi:10.7326/M16-0838
27. Compliance and adverse event withdrawal: their impact on the West of Scotland Coronary Prevention Study. Eur Heart J. 1997 Nov;18(11):1718-24. doi: 10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a015165. PMID: 9402445.
28. Chapman RH, Benner JS, Petrilla AA, Tierce JC, Collins SR, Battleman DS, Schwartz JS. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med. 2005 May 23;165(10):1147-52. doi: 10.1001/archinte.165.10.1147. PMID: 15911728.
29. Gagné C, Bays HE, Weiss SR, Mata P, Quinto K, Melino M, Cho M, Musliner TA, Gumbiner B; Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2002 Nov 15;90(10):1084-91. doi: 10.1016/s0002-9149(02)02774-1. PMID: 12423708
30. Katzmann JL, Sorio-Vilela F, Dornstauder E, Fraas U, Smieszek T, Zappacosta S, Laufs U. Non-statin lipid-lowering therapy over time in very-high-risk patients: effectiveness of fixed-dose statin/ezetimibe compared to separate pill combination on LDL-C. Clin Res Cardiol. 2022 Mar;111(3):243-252. doi: 10.1007/s00392-020-01740-8. Epub 2020 Sep 19. PMID: 32949286; PMCID: PMC8873069.
31. Rea F, Savaré L, Corrao G, Mancia G. Adherence to Lipid-Lowering Treatment by Single-Pill Combination of Statin and Ezetimibe. Adv Ther. 2021 Oct;38(10):5270-5285. doi: 10.1007/s12325-021-01892-7. Epub 2021 Sep 3. PMID: 34480293; PMCID: PMC8478750.
32. Farnier M, Santos RD, Cosin-Sales J, Ezhov MV, Liu J, Granados D, Santoni S, Khan I, Catapano AL. Projected impact of treatment intensification with statin, ezetimibe, and statin plus ezetimibe fixed-dose combination on MACE across six countries. Eur J Prev Cardiol. 2022 Dec 7;29(17):2264-2271. doi: 10.1093/eurjpc/zwac214. PMID: 36134461.
33. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, Melani L, Lipka LJ, Suresh R, Sun S, LeBeaut AP, Sager PT, Veltri EP; Ezetimibe Study Group. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation. 2003 May 20;107(19):2409-15. doi: 10.1161/01.CIR.0000068312.21969.C8. Epub 2003 Apr 28. PMID: 12719279.
34. Wu NQ, Guo YL, Zhu CG, Gao Y, Zhao X, Sun D, Sun J, Xu RX, Liu G, Dong Q, Li JJ. Comparison of statin plus ezetimibe with double-dose statin on lipid profiles and inflammation markers. Lipids Health Dis. 2018 Nov 23;17(1):265. doi: 10.1186/s12944-018-0909-z. PMID: 30470229; PMCID: PMC6260646.
35. Constance C, Ben-Yehuda O, Wenger NK, Zieve F, Lin J, Hanson ME, Lowe RS, Tershakovec AM. Atorvastatin 10 mg plus ezetimibe versus titration to atorvastatin 40 mg: attainment of European and Canadian guideline lipid targets in high-risk subjects ≥65 years. Lipids Health Dis. 2014 Jan 13;13:13. doi: 10.1186/1476-511X-13-13. PMID: 24411003; PMCID: PMC3901347.
36. Leiter LA, Bays H, Conard S, Bird S, Rubino J, Hanson ME, Tomassini JE, Tershakovec AM. Efficacy and safety of ezetimibe added on to atorvastatin (40 mg) compared with uptitration of atorvastatin (to 80 mg) in hypercholesterolemic patients at high risk of coronary heart disease. Am J Cardiol. 2008 Dec 1;102(11):1495-501. doi: 10.1016/j.amjcard.2008.09.076. Epub 2008 Oct 23. PMID: 19026303.
37. Tsujita K, et al; PRECISE–IVUS Investigators. Impact of Dual Lipid-Lowering Strategy With Ezetimibe and Atorvastatin on Coronary Plaque Regression in Patients With Percutaneous Coronary Intervention: The Multicenter Randomized Controlled PRECISE-IVUS Trial. J Am Coll Cardiol. 2015 Aug 4;66(5):495-507. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.065. PMID: 26227186.
38. Bays HE, Davidson MH, Massaad R, Flaim D, Lowe RS, Tershakovec AM, Jones-Burton C. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up-titration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study). Am J Cardiol. 2011 Aug 15;108(4):523-30. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.03.079. Epub 2011 May 17. PMID: 21596364.
39. Kim W, Yoon YE, Shin SH, et al. Efficacy and Safety of Ezetimibe and Rosuvastatin Combination Therapy Versus Those of Rosuvastatin Monotherapy In Patients With Primary Hypercholesterolemia. Clin Ther. 2018;40(6):993-1013.
40. Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Raya JL, et al. Efficacy, safety and effect on biomarkers related to cholesterol and lipoprotein metabolism of rosuvastatin 10 or 20 mg plus ezetimibe 10 mg vs. simvastatin 40 or 80 mg plus ezetimibe 10 mg in high-risk patients: Results of the GRAVITY randomized study. Atherosclerosis. 2014;232(1):86-93.
41. Masuda J, Tanigawa T, Yamada T, et al. Effect of combination therapy of ezetimibe and rosuvastatin on regression of coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease. Int Heart J. 2015;56(3):278–85.