Неспособность получать удовольствие: полногеномный поиск
Ангедония — это снижение или полная потеря способности не только испытывать положительные эмоции и интерес, но и предвосхищать потенциальное вознаграждение.Сегодня известно, что в развитие ангедонии вовлечены структуры головного мозга, которые участвуют в системе вознаграждения. Но, несмотря на достижения науки в области биохимии и нейровизуализации, генетическая архитектура ангедонии не изучена в полной мере. Также остаётся открытым вопрос: есть ли взаимное генетическое перекрытие между ангедонией и другими психическими расстройствами и соматическими заболеваниями? В поисках ответа ученые из России и Латвии при поддержке Российского научного фонда провели первый в российской популяции полногеномный поиск ассоциаций ангедонии и изучили её генетическое перекрытие с другими заболеваниями. Результаты исследования опубликованы в журнале Consortium Psychiatricum.
Credit: Piqsels
Ангедония – это одно из ключевых проявлений расстройств настроения, шизофрении и аддикций, она заметно влияет на эффективность их терапии и клиническое течение. Тем не менее, ангедония может иметь разную выраженность и быть характерной особенностью функционирования системы вознаграждения головного мозга у лиц даже без психических расстройств. Так, у здоровых родственников пациентов с депрессией может наблюдаться притупленная чувствительность к положительным эмоциям.
Ранее исследовали предполагали, что нарушение работы дофаминовой и опиоидной систем головного мозга – это центральный механизм, лежащий в основе ангедонии. Проявления ангедонии оказались связаны также с уменьшением объёмов и изменением функциональной активности таких областей головного мозга, как лобная кора, хвостатое ядро и скорлупа.Однако, несмотря на полученные результаты в области биохимии и нейровизуализации, генетическая архитектура ангедонии остаётся не до конца изученной из-за небольших размеров выборок.
Авторы нового исследования из НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева и компании Genotek при поддержке Российского научного фонда провели полногеномный поиск ассоциаций для выявления связи между вариантами генов и ангедонией, а также рассчитали шкалы полигенного риска для изучения генетической связи между ангедонией и другими психическими или соматическими расстройствами. Данный анализ представляет собой первое в российской популяции генетические исследование наличия ангедонии в течение жизни.
Всего в исследовании участвовало 4520 человек, из которых 2604 (57,6%) сообщили о наличии в течение жизни периода ангедонии, который длился более двух недель. Все участники исследования были отобраны среди клиентов российской частной генетической компании Genotek в течение 2019-2020 гг.
Полногеномный поиск ассоциаций ангедонии не выявил значимых генетических вариантов. Это указывает на сложную полигенную природу ангедонии, при которой симптом развивается из-за множества генетических вариантов, каждый из которых лишь немного увеличивает риск. В отличие от редких моногенных заболеваний, где изменения в одном или нескольких генах приводят к развитию болезни, ангедония обусловлена взаимодействием множества генов.
Однако несмотря на отсутствие значимых на уровне всего генома вариантов, ассоциированных с ангедонией, идентифицированные в исследовании ведущие локусы включали гены с известной ассоциацией с расстройствами настроения и кардиометаболическими заболеваниями.
Эта тенденция хорошо подтверждается при анализе шкал полигенного риска. Изучив данные участников, авторы пришли к выводу, что существует генетическое перекрытие между ангедонией и рядом психических расстройств. В частности, у людей с генетической предрасположенностью к депрессии, биполярному расстройству и шизофрении риск развития ангедонии на протяжении всей жизни повышен. Однако такой же связи между ангедонией и тревогой не обнаружено, что хорошо согласуется с клиническими данными, где ангедония считается ключевым симптомом, различающим тревожные расстройства с депрессией, для которых она в большей степени характерна. Интересно и то, что ни одна из шкал полигенного риска для соматических заболеваний не достигла уровня значимости после коррекции на множественные сравнения. При номинальном уровне значимости ассоциация с ангедонией была выявлена для ω-3 жирных кислот, сахарного диабета 2-го типа и болезни Крона.
Кроме того, на основе анализа выявленных в данном исследовании генов и международных фармакогенетических баз авторы выяснили, что витамин К может иметь потенциальное значение в лечении ангедонии. Этот витамин участвует в регуляции метаболизма сфинголипидов и защищает мозг от окислительного стресса. Ранее было показано, что более высокое потребление витамина К с пищей было в значительной степени связано с более низким уровнем депрессивных симптомов. Таким образом, антидепрессивный и антиоксидантный эффекты витамина К могут быть частично связаны с взаимодействием генов при ангедонии.
Ещё одна интересная находка была выявлена в процессе изучения экспрессии «генов ангедонии»в головном мозге. Анализ показал самую высокую степень обогащения в задней орбитальной извилине. Эта область получает информацию от лимбических областей (например, миндалевидного тела, гиппокампа, обонятельной коры и островкового мозга) и играет важную роль в обработке обоняния и интеграции эмоций и воспоминаний, связанных с сенсорными переживаниями. Согласно более ранним исследованиям с использованием нейровизуализации, участки орбитальной извилины связаны с различными проявлениями ангедонии и депрессией.
Таким образом, результаты нового исследования показывают, что ангедония – это явление со сложной полигенной структурой, которая накладывается на ряд клинически сходных психических расстройств и соматических состояний. Более того, результаты данного исследования значительно обогатили наше понимание биологических механизмов ангедонии, которые долгое время ассоциировались только с дофаминовой системой вознаграждения. Тем не менее, несмотря на неоднократные попытки генетически связать ангедонию с расстройствами настроения и шизофренией, по-прежнему преждевременно утверждать, что механизмы, вызывающие ангедонию, являются общими. Для этого требуется провести полногеномный поиск ассоциаций на большей выборке с использованием глубокого фенотипированием клинических характеристик ангедонии. Дальнейшее изучение генетического совпадения ангедонии и соматических заболеваний может помочь в понимании взаимосвязи этих заболеваний с психическими расстройствами.
Kasyanov E., Pinakhina D., Rakitko A., Vergasova E., Yermakovich D., Rukavishnikov G., Malyshko L., Popov Y., Kovalenko E., Ilinskaya A., Kim A., Plotnikov N., Neznanov N., Ilinsky V., Kibitov A., Mazo G. Genetic Associations of Anhedonia: Insights into Overlap of Mental and Somatic Disorders // Consortium Psychiatricum. — 2024. — Vol. 5. — N. 2. — P. 5-15. doi: 10.17816/CP15494