Я не злой, просто у меня в детстве бактерий не было
Если ребенок часто злится или проявляет агрессию по отношению к окружающим, то проблема может заключаться не только в воспитании. Исследование на мышах, опубликованное международной группой ученых в журнале Brain, Behavior, and Immunity, выявило прямую связь между агрессивным поведением и нарушением микробиоты кишечника. Мыши, получавшие антибиотики, стали агрессивнее реагировать на вторжение своих собратьев. Более того, в некоторых областях мозга после применения антибиотиков усилилась экспрессия «генов агрессии», также изменились нейронные пути в гиппокампе и миндалевидном теле, которые связывают с агрессивным поведением.
Credit: public domain
Все больший интерес ученых вызывает концепция оси «микробиота-кишечник-мозг». В рамках этой концепции обнаружилось, что микробиота и ее изменения оказывают значимое воздействие на мозг, что может меняться, например, под влиянием антибиотикотерапии. Ряд эпидемиологических исследований последних лет показал связь между применением антибиотиков в течение первого года жизни и частотой психических нарушений в старшем возрасте, в том числе и нарушений поведения. Но результаты таких исследований не позволяют определить, где проявляется влияние антибиотиков, а где – самой инфекции. В этой работе ученые создали модель, на которой наглядно продемонстрировали взаимосвязь состояния микробиоты и уровня агрессии.
Для этого ученые использовали четыре группы мышей: без микробиоты (GF), без специфичных патогенных бактерий (SPF), мыши SPF, получавшие антибиотики (ABX) и мыши GF, которым в возрасте пяти недель трансплантировали микробиоту от SPF (C-GF). Группы мышей GF и ABX позволили исключить прямые химические воздействия антибиотиков на поведение в дополнение к влиянию микробиоты.
Уровень агрессии изучался с помощью теста «резидент-нарушитель»: резидентного самца мыши изолировали с самкой, спустя неделю к нему подсаживали самца-нарушителя той же группы (т.е. SPF-SPF, GF-GF) три раза с интервалом в 2–4 дня. Самку удаляли за час до эксперимента, и каждый эксперимент длился 10 мин. В конце эксперимента нарушителя удаляли, а самку возвращали в клетку. Агрессия измерялась с помощью двух параметров: задержки начала атаки и количества атак при каждом столкновении.
Мыши GF демонстрировали высокий уровень агрессии по обоим параметрам и атаковали чаще и быстрее, чем мыши из группы SPF. Показательно, что группа ABX также оказалась агрессивнее, чем группы SPF и C-GF.
Кроме наблюдения за поведением подопытных ученые также исследовали мочу для определения возможных соединений, связанных с агрессией. Так, триптофан (Trp) и креатинин – это метаболиты, уровень которых изменяется в зависимости от бактериальной популяции: до начала теста уровень Trp и креатинина был значительно выше в группе GF, чем в группе SPF, в группе ABX он вырос под действием антибиотиков, а в группе C-GF – наоборот, снизился по мере колонизации кишечника микробиотой.
В то же время уровень Trp и креатинина у группы SPF после проведения теста существенно возрос и приблизился к значениям групп GF и ABX, что говорит об их взаимосвязи с агрессивностью. Уровень индол-3-молочной кислоты тоже изменялся в течение исследования, но, напротив, был высоким при наличии бактерий и снижался после нарушения микробиоты и агрессивного взаимодействия.
Но какие изменения происходят в мозге? Чтобы углубить понимание взаимодействия кишечника, мозга, микробиома и метаболизма, исследователи количественно измерили исходные уровни триптофана (Trp), серотонина (5-HT) и метаболита серотонина (5-HIAA) во всем мозге с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии до проведения всех экспериментальных манипуляций. Поскольку мыши GF имеют особое развитие мозга, их не включали в этот эксперимент и сравнивали только мышей SPF с мышами ABX.
Анализ показал, что после терапии антибиотиками наблюдается повышение уровня Trp, 5-HIAA, усиление обмена серотонина с одновременным снижением уровня 5-HT. Такие изменения в серотонине и связанных с ним метаболитах после лечения антибиотиками подтверждают решающую роль оси кишечник-мозг в изменении нейрохимии и поведения.
Также ученые провели транскриптомное профилирование (анализ экспрессии генов) пяти областей мозга: префронтальной коры, миндалевидного тела, гиппокампа, гипоталамуса и перегородки. Анализ экспрессии генов показал, что гены рецепторов серотонина в определенных областях мозга после лечения антибиотиками изменились. Большинство различий в отношении 40 генов, связанных с агрессией, авторы обнаружили в перегородке, затем в префронтальной коре и в миндалевидном теле. Первые две области – потенциальные критические места для контроля агрессии. Считается, что измененные гены связаны с регуляцией агрессии, поскольку они кодируют факторы, которые могут изменять пути серотонина.
На заключительном этапе исследования ученые установили, как воздействие антибиотиков на микробиом в раннем возрасте влияет на уровень агрессии. Для этого создали гуманизированную модель мыши: пятинедельных мышей GF разделили на две группы и провели трансплантацию фекального микробиома. В первой группе в качестве доноров использовали одномесячных младенцев, которые никогда не получали антибиотики, а во второй группе – одномесячных младенцев, которым провели антибиотикотерапию в первые 48 часов жизни.
Спустя четыре недели результаты теста «резидент-нарушитель» показали, что микробиота, подвергнутая воздействию антибиотиков, приводила к более высокому уровню агрессии. Примечательно, что в этом эксперименте мыши не подвергались воздействию антибиотика, так что все изменения связаны исключительно с изменениями трансплантированного микробиома.
Оказывается, регуляция поведения и психики через ось «микробиота-кишечник-мозг» затрагивает достаточно большое количество разнообразных механизмов, для более глубокого изучения которых требуются дальнейшие исследования.
Но даже после окончания действия антибиотиков измененные микробные сообщества через ось микробиота-кишечник-мозг приводят к функциональным изменениям в головном мозге, что повышает риск появления в будущем психических нарушений либо поведенческих проблем. С другой стороны, восстановление полноценного микробиома кишечника позволит если не полностью, то хотя бы частично нивелировать пагубное воздействие антибиотиков в раннем возрасте.
Текст: Марина Хачумова
A gut reaction? The role of the microbiome in aggression by Atara Uzan-Yulzari et al. in Brain, Behavior, and Immunity. Published August 2024