Et si les médicaments du futur se trouvaient au fond de nos océans ?

"Sous les eaux, c’est un autre monde : il y a la sensation d’apesanteur, de liberté, de calme et de tranquillité. En dessous des quarante mètres, c’est encore différent, on se retrouve dans l’obscurité, il y a un sentiment de plénitude, l’impression d’être sur une autre planète. C’est un état d’esprit unique : une fois qu’on y a goûté, difficile de s’en passer". Olivier Thomas, professeur de biodécouverte marine à l’université de Galway (Irlande), est tombé amoureux des océans à la fin des années 90, pendant son service national aux Galápagos, où il a appris à plonger. C’est là qu’il a compris le potentiel immense - et inexploité - des océans. Après une thèse à l’université Paris Descartes sur les substances naturelles comme agents thérapeutiques, il s’est spécialisé dans celles d’origine marine.

Depuis, il est devenu plongeur scientifique. À son actif, plus de 1 000 immersions et l’organisation de dizaines de missions d’exploration et de prélèvement d’échantillons qui pourraient représenter de potentielles pistes thérapeutiques. Car les organismes marins fabriquent des millions de molécules - pour se défendre, attaquer, se reproduire - qui peuvent avoir des structures très différentes de leurs cousines terrestres et donc induire des mécanismes d’action potentiellement plus puissants, ou du moins nouveaux. La biodiversité des océans - qui représentent 70 % de la surface de la planète - laisse entrevoir un potentiel considérable pour une nouvelle chimie bioactive.

15 médicaments seulement… pour l’instant

A ce jour, une quinzaine de molécules issues de l’océan sont commercialisées, recense MarinePharmacology.org, le principal site d’information sur le sujet. Les plus anciens sont la cytarabine, un médicament approuvé en 1969 pour le traitement du cancer hématologique et la vidarabine, un antiviral actif contre les virus de l’herpès et de la varicelle validé en 1976. On pourrait encore citer la zidovudine (AZT), la première molécule anti-VIH mise sur le marché en 1987 qui, si elle n’est pas directement extraite des océans, s’inspire de molécules découvertes dans une éponge marine des Caraïbes, Tectitethya crypta.

Toujours selon MarinePharmacology, 31 candidats médicaments sont en cours d’évaluation. Des chiffres modestes comparés aux milliers de médicaments dérivés d’organismes terrestres déjà approuvés, d’autant que seule une poignée aboutira. Reste que le réservoir de principes actifs que sont les océans commence seulement à être exploré. Pourraient-ils devenir la future armoire à pharmacie de l’humanité ? Ce sera l’un des sujets abordé lors du congrès One Ocean Science (OOSC), qui se déroulera du 3 au 6 juin à Nice.

Prélever à la main, congeler et analyser

Pour le découvrir, il faut d’abord plonger. "Aujourd’hui, nous avons le souci de préserver l’environnement, donc nous prélevons une petite partie des organismes qui nous intéressent, souligne Olivier Thomas. On travaille manuellement, en se contentant par exemple de couper un petit morceau d’une éponge de mer qui repoussera". De retour à la surface, les échantillons sont congelés puis analysés à travers des criblages aussi bien chimiques que biologiques (une technique d’identification des propriétés chimiques des molécules).

Son travail l’a amené à découvrir, en 2015, qu’une éponge méditerranéenne, Haliclona mucosa, produit une molécule qui pourrait combattre le cancer de la peau. En Irlande, il a découvert des nudibranches - des mollusques aux couleurs étincelantes - qui pourraient aider à traiter les cancers du système lymphatique. Il a aussi créé des biobanques - des centres de stockage d’échantillons - où les scientifiques du monde entier peuvent piocher. "La clef du succès est de travailler avec les biologistes marins et de faire le lien entre eux et les pharmacologues en quête de futurs médicaments", assure-t-il.

Une fois les molécules prometteuses identifiées, il faut encore synthétiser leur principe actif et, si besoin, le transformer et l’améliorer. Une fois le composé final mis au point, des essais précliniques sont lancés pour vérifier son efficacité et son innocuité. Si les résultats sont concluants, les tests sur l’Homme peuvent commencer. Ils se décomposent en trois parties : d’abord un essai clinique de phase un, qui vérifie la toxicité, puis la phase deux, qui évalue l’efficacité, et la phase trois qui teste le médicament sur des milliers de participants. En cas de succès, le Graal : une autorisation de mise sur le marché (AMM) synonyme de commercialisation.

La principale entreprise à avoir misé sur la mer est PharmaMar, située à Madrid (Espagne). Elle a organisé plus de 200 expéditions à travers le monde et a mis sur le marché trois molécules antitumorales toutes dérivées de tuniciers, des animaux marins à corps mous. La plitidepsine a été approuvée en Australie pour le traitement du myélome multiple. Le trabectédine a été homologué en Europe et aux États-Unis en 2007 pour traiter le sarcome et le cancer de l’ovaire. Et la lurbinectédine, commercialisée aux États-Unis dans le traitement du cancer du poumon à petites cellules, le plus agressif. Outre PharmaMar, une poignée d’entreprises se sont lancées sur cette voie, les plus connues étant Pfizer et AstraZeneca. Les défis restent néanmoins nombreux.

Une éponge pour traiter la trisomie 21 et Alzheimer

"La découverte de médicaments est un océan d’échecs, peu de molécules franchissent les différentes étapes", confirme le Dr Laurent Meijer, un biochimiste marin qui a été chercheur au CNRS pendant trente-deux ans avant de lancer en 2019 la biotech Perha Pharmaceuticals, à Roscoff, en Bretagne. Les principales raisons sont le manque d’efficacité du produit, la survenue d’effets secondaires inacceptables ou un manque de financement. La recherche et le développement d’un nouveau médicament coûtent entre quelques centaines de millions et quatre milliards d’euros. "Et 200 millions à 1,5 milliard d’euros rien que pour la phase trois", précise Alexandro Mayer, professeur de pharmacologie marine à l’Université Midwestern (États-Unis). Sans compter que les conditions de prélèvement en milieu marin - parfois à grande profondeur ou dans des zones reculées - ajoutent des coûts logistiques considérables.

Ce sont donc le plus souvent des start-ups qui, comme celle de Laurent Meijer, prennent les risques initiaux. Après avoir testé plus de 50 000 molécules différentes, son dévolu s’est posé sur la leucettamine B. "À partir de cette molécule, produite par une éponge du Pacifique, nous avons synthétisé plus de 1 200 dérivés et modifié la structure atome par atome", confie-t-il. Le composé final, la Leucettinib-21, est un inhibiteur de la protéine DYRK1A, impliquée dans la maladie d’Alzheimer et la trisomie 21.

Ses équipes et lui l’ont d’abord testé sur des souris atteintes de ces maladies et ont découvert qu’elle corrigeait les problèmes de mémoire et d’apprentissage des petits rongeurs. Les études de tolérance sur le rat et le mini-cochon se sont également soldées par un succès, et la molécule est entrée en essai clinique de phase un en janvier 2024. Quatre-vingt-seize volontaires sains, douze adultes avec une trisomie 21 et douze autres atteints d’Alzheimer ont été recrutés afin d’évaluer la tolérance, mais aussi l’absorption et l’élimination du produit. Les résultats finaux seront connus en juin, mais Laurent Meijer l’assure déjà, tout s’est bien déroulé : "Je pense que nous n’aurons aucun mal à obtenir l’autorisation de passer en phase deux".

Reste à trouver les financements. Plus de 3,5 millions d’euros ont été dépensés pour la première étape. La suivante devrait être encore plus onéreuse. "Si nous récoltons suffisamment de fonds, j’aimerais mener plusieurs études de phase deux en parallèle. D’abord sur la trisomie 21, afin de vérifier si des gains de capacités d’apprentissage sont constatés chez des enfants de six à douze ans recevant le traitement pendant six mois", explique-t-il. Pour Alzheimer, il attendra. "Cette maladie est un cimetière de médicaments. Les investisseurs sont très méfiants et si vous échouez une fois, c’est terminé. Je préfère faire une preuve de concept avec la trisomie 21", ajoute-t-il. En parallèle, Laurent Meijer aimerait tester sa molécule pour traiter le diabète de type 2, la maladie de Parkinson et l’infarctus du myocarde, puisque DYRK1A est également impliquée dans ces maladies.

Des bactéries contre les métastases

Sylvia Colliec-Jouault, chercheuse en biochimie à l’Institut français de recherche pour l’exploitation de la mer (Ifremer), mise de son côté sur les bactéries marines. Au sein du projet Marine Polysaccharides And Cancer (MAPACA), elle explore le potentiel des exopolysaccharides contre le cancer. Ces molécules actives sont produites par une bactérie marine vivant près de sources hydrothermales qui peuvent atteindre 400° Celsius, ce qui lui a valu le nom d’Alteromonas infernus. Son équipe et elle ont ensuite testé leur molécule sur des souris souffrant de métastases ciblant les poumons. "Une fois traitées, elles n’en possédaient plus ou presque", s’enthousiasme-t-elle. Un dossier pour passer en phase un est en cours d’élaboration. "Tous les voyants sont au vert", assure-t-elle. Ces molécules, moins puissantes que des agents de radiothérapie ou de chimiothérapie, n’inhibent pas totalement les tumeurs. Mais leurs effets secondaires sont également réduits. Elles pourraient donc être associées aux traitements plus lourds, ou encore être administrées dès la détection d’un cancer pour éviter les formes métastatiques. "Nous espérons aussi qu’elles pourront prévenir les risques de thrombose, fréquentes dans certains types de cancer", ajoute la chercheuse.

Le secteur des biotechnologies marines a beau être relativement récent, il est en pleine effervescence. Mais pour confirmer ce succès, il doit encore s’améliorer. "L’une de nos difficultés est de ne pas toujours pouvoir obtenir les composés d’intérêts en grande quantité, parce que certains organismes croissent très lentement, comme les éponges, qu’ils sont protégés ou que les solvants pour raffiner les molécules sont trop toxiques, illustre Claire Hellio, chercheuse en océanographie biologique, vice-présidente de l’Université de Bretagne occidentale et coordinatrice de projets financés par l’Agence nationale de la recherche. Ses équipes et elle tentent donc de trouver des méthodes pour obtenir des molécules en grande quantité tout en respectant l’environnement. "On parle beaucoup d’économie bleue, mais pour véritablement valoriser la biomasse marine, une approche durable et écoresponsable s’impose, prévient-elle. Par exemple, si on collecte une algue, il faut extraire et utiliser tous ses composants, afin de ne produire aucun déchet". Les chercheurs développent également des bio-indicateurs environnementaux qui permettent de déterminer les zones de prélèvement sans impact négatif.

Car si l’on veut profiter des océans, encore faut-il les protéger. En plus d’y déverser ses déchets, l’Homme surexploite leurs ressources. Sur les 90 millions de tonnes de poissons, crustacés et autres animaux aquatiques pêchés chaque année dans le monde, plus de 20 millions ne servent qu’à l’industrie (notamment cosmétique) ou à nourrir des animaux. Et 37 % des captures relèvent de la surpêche, selon les Nations Unies. Sans compter que le réchauffement climatique et l’acidification des océans menacent aussi la biodiversité marine. Leur protection constitue donc un défi des plus urgents.