Иммунные клетки проходят отбор в носу

Антитела против дыхательных инфекций синтезируют В-лимфоциты миндалин и слизистой носа.

Львиная доля инфекций попадает к нам через нос, вместе с вдыхаемым воздухом. Патогены могут спуститься дальше в лёгкие, а могут обосноваться в слизистой носа, носовых пазух и глотки, и, расплодившись в верхних дыхательных путях, двинуться дальше. Есть у них ещё одна возможность – отправиться в мозг по нервам обонятельного тракта. От инфекций нас должен защищать иммунитет, но что значит – защищать? Есть клетки, которые первыми чувствуют патогены и сообщают о них другими клеткам, дальше происходит сложный обмен химическими сигналами. Если тревога действительно обоснована, в дело вступают клетки врождённого иммунитета, которые уже непосредственно истребляют инфекцию. К ним присоединяются клетки адаптивного иммунитета, Т- и В-лимфоциты, которые целенаправленно борются с конкретным патогеном, одновременно запоминая его на будущее.

Иммунные клетки должны встречаться друг с другом, чтобы взаимно активировать или успокаивать друг друга, но для таких встреч должны быть специальные места. Так, отбор В-лимфоцитов, которые производят нужные антитела, происходит в герминативных центрах – так называют скопления В- и других иммунных клеток в лимфатических узлах. Было бы вполне естественно, чтобы рядом с верхними дыхательными путями была вся необходимая для иммунного ответа инфраструктура.

И действительно, она у нас есть – это разнокалиберные скопления лимфоидной ткани в слизистой оболочке на границе полости рта и носа, глотки и гортани. Крупные скопления называются миндалинами, а все вместе они образуют лимфатическое глоточное кольцо, или кольцо Пирогова – Вальдейера. Но хотя про это кольцо давно говорят, что оно работает как иммунный заслон против инфекций, и хотя в миндалинах обнаруживали различные иммунные клетки, вплоть до клеток памяти, до сих пор не очень понятно, как именно они там себя ведут. Например, откуда тут берутся клетки памяти, образуются ли прямо в окологлоточной лимфоидной ткани или где-нибудь ещё. У взрослых людей некоторые миндалины уменьшаются, и можно предположить, что для защиты верхних дыхательных путей клетки приходят откуда-то из других мест.

Однако, как пишут в Nature сотрудники Института иммунологии в Ла-Холья, хотя миндалины и уменьшаются, свою работу они всё равно выполняют. Исследователи в течение года каждый месяц брали носоглоточные мазки у трёх десятков добровольцев самого разного возраста, добираясь до крупных глоточных миндалин (которые ещё называют аденоидами). В мазках были клетки, чью генетическую активность можно было изучить самым тщательным образом. По всему получалось, что в миндалинах есть настоящие герминативные центры, в которых В-клетки проходят отбор на производство правильных антител. Некоторые из участников исследования успели подхватить ковид, и в их мазках появлялись В-лимфоциты, синтезировавшие антитела против коронавируса SARS-CoV-2. Некоторые В-клетки были клетками памяти; кроме них там были и Т-клетки памяти. Что особенно важно, это что герминативные центры работали у всех, у кого брали пробы, независимо от возраста. Иными словами, даже более чем у взрослых людей все этапы «антительного» иммунного ответа, начиная с первичной активации В-клеток и заканчивая отбором наиболее достойных их представителей, по-прежнему происходят непосредственно рядом с носом, ртом и горлом.

В другой работе, также опубликованной в Nature, сотрудники Вейцмановского института описывают эксперименты с мышами, которым в нос вводили раствор белка, чтобы вызвать иммунную реакцию. Тут всё происходило уже прямо в слизистой оболочке носа, на изгибах носовой раковины. Предшественники В-клеток, которые сами не синтезируют ещё никаких антител, скапливались там, где появлялся чужеродный белок, и начинали активно делиться, превращаясь в настоящие В-лимфоциты. Эти настоящие В-лимфоциты дальше дифференцировались по подвидам: они синтезировали антитела того или иного типа, а также становились клетками памяти. Некоторые В-клетки начинали выделять иммуноглобулины А, задача которых – настроить клетки слизистой на противодействие патогенам, в первую очередь вирусам. Другие же В-клетки отправлялись в герминативные центры, которые были организованы прямо тут, в мягких тканях носовой полости.

Столкнувшись с инфекцией, разные В-лимфоциты синтезируют разные антитела, которые подходят к чужеродным молекулам более или менее точно. Среди множества таких лимфоцитов должны остаться только те, чьи антитела подходят чужеродным молекулам точнее других – в этом и состоит отбор В-лимфоцитов. В отборе участвуют Т-клетки, но, как оказалось, в носовых герминативных центрах («базах отбора») их изначально немного, и должно пройти время, чтобы сюда подтянулись дополнительные Т-лимфоциты. А чтобы они подтянулись, в носу должна появиться новая порция чужеродных молекул. Однако в том, что Т-клеток в слизистой носа не очень много, есть свой смысл – их недостаток не позволяет носовому иммунному отделу реагировать на всё, что ни попадя, включая вполне безобидные субстанции, которые проходят через наш нос.

Скопления иммунных клеток, разбросанные по различным слизистых оболочкам, называют мукозо-ассоциированной лимфоидной тканью, где «мукозо-» соответствует слизистой. То, что такая лимфоидная ткань есть в носовой полости (называется она назально-ассоциированной), известно опять же сравнительно давно. Однако как именно здешние клетки реагируют на инфекции, как образуют пресловутые герминативные центры, какие антитела и при каких условиях они синтезируют, становится более-менее ясно только сейчас.

 Новые результаты, кстати, помогают понять, почему назальные вакцины, которые впрыскиваются в нос, требуют бустерной дозы, то есть после первого введения нужно потом ещё спустя какое-то время добавить новую порцию вакцины, иначе эффект будет очень слабый. Первую дозу встречает небольшая группа Т-клеток, от которых зависит успешный отбор антительных В-клеток; вторая же доза попадает на слизистую, где иммунных клеток уже достаточно, и есть все шансы, что иммунная память сформируется как надо.

Кстати, «носовая» иммунная память может быть даже прочнее иммунной памяти в других органах. Несколько лет назад мы писали, что память о гриппе Т-клеток слизистой носа длится в четыре раза дольше, чем память лёгочных Т-клеток – правда, в том исследовании речь шла о мышах.