Загадки рака легкого
Несмотря на весьма значительные подвижки в лечении раков за последние несколько десятилетий, появление более точных диагностических инструментов, разработку мультимодальных (комбинированных) протоколов лечения, включая хирургию, радиотерапию, химиотерапию, иммунную и таргетную терапии, существенного прогресса в лечении рака легких пока не наблюдается. Хотя есть и сенсационные новости
Почему рак легких так трудно вылечить?
По типу ткани рак легких делится на несколько групп. Примерно 80% от общего числа составляет немелкоклеточный рак легкого, затем идут мелкоклеточный (самый опасный), карциноид и саркома.
К сожалению, в отличие, например, от рака молочной железы или рака кишечника, для которых во многих странах существуют программы скрининга, для рака легких такие программы довольно редки. Коварство же этого рака заключается в том, что он растет очень быстро, и самый агрессивный тип – мелкоклеточный – распространяется на другие части организма, то есть дает метастазы.
Еще одна серьезная опасность заключается в том, что на самой ранней стадии рак легкого не вызывает у больного каких-то специфических симптомов. Он может думать, что подхватил вирус, и этим объясняется его кашель и некоторое недомогание. В сочетании с большой скоростью роста опухоли, врачи чаще всего имеют дело с пациентом, помощь которому, к сожалению, сводится к паллиативной.
Есть и еще одна очень странная особенность, касающаяся, в основном, мелкоклеточного рака. Сначала он хорошо отвечает на лечение – радио- и химиотерапию – симптомы уменьшаются, опухоль сокращается в размерах. Однако довольно быстро раковые клетки развивают резистентность к этим видам лечения, и опухоль опять начинает расти. Ученые до сих пор не нашли ответа на вопрос, почему это происходит.
Хотя наука постоянно работает над разнообразными подходами к лечению рака легкого – в любой момент времени идет порядка несколько сотен исследований в этом направлении в разных научных центрах мира (и об этом мы еще расскажем) – пока что приходится делать упор на профилактику.
Опять бросать курить?
Десятилетиями нам говорят о том, что канцерогены, содержащиеся в сигаретном дыме, повреждают ДНК, в результате чего происходят мутации, ведущие к раку. В то же время, несмотря на статистику, демонстрирующую повышенный риск рака легких у курильщиков, ученые не очень понимали, что именно и как происходит в их легких.
Не так давно исследователи колледжа медицины имени Альберта Энштейна в Нью-Йорке при помощи новых, более изощренных методов, изучили генетические мутации клеток легкого здорового человека и курильщика. Они взяли пробы таких клеток, а также клеток дыхательных путей у 33 добровольцев.
12 из них были взрослые от 18 до 86 лет, которые никогда не курили, двое – некурившие подростки и 19 курильщиков, включая 7 бывших и 12 продолжающих курить в возрасте 44–81 год.
14 из 19 курильщиков и один некурящий имели диагноз рак легкого.
Анализ мутаций ДНК показал, что они накапливаются с возрастом, но при этом у курильщиков их существенно больше, и это не неожиданность. А вот что несколько удивило ученых, это тот факт, что они не обнаружили существенной разницы между количеством мутаций у тех курильщиков, кто болен раком, и у тех, кто от него свободен.
Кроме того, исследователи рассчитали для участников показатель, который называется «пачкогод». Один пачкогод – это 20 сигарет в день в течение года. Самое удивительное оказалось то, что после 23 пачкогодов частота мутаций выходила на плато, то есть те, кто курил очень много, далеко не всегда имел большее количество мутаций в клетках легких, чем те, кто курил существенно меньше.
Если все так плохо, то почему же только у 10–20% курильщиков развивается рак, а отнюдь не у всех?
Во-первых, говорят авторы работы, у людей может по-разному работать система детоксификации. Те, у кого она работает лучше, канцерогены дыма выводят быстрее, еще до того, как они успели нанести вред ДНК клеток легкого. Во-вторых, в нашем организме существует система репарации ДНК, которая восстанавливает ее после повреждения, причем у кого-то быстро и качественно, а кому-то повезло меньше, и этот процесс у них не поспевает за скоростью разрушения.
Ученые колледжа имени Эйнштейна собираются в дальнейшем исследовать именно систему репарации ДНК, но независимо от их будущих находок, ответ на вопрос, надо ли бросать курить остается положительным. В крайнем случае, если вы для себя не рассматриваете такую возможность, регулярно проходите диспансеризацию и проверяйте состояние своих легких.
А что же в сфере терапии? Неужели, ничего?
Работа идет активная, обо всех исследованиях не расскажешь, поэтому остановимся на нескольких новых и весьма перспективных находках.
В конце мая 2024 года были опубликованы результаты длившейся 5 лет III фазы клинических испытаний терапии немелкоклеточного рака легкого – препарата лорлатиниба.
Лорлатиниб – это лекарство из класса ингибиторов киназы анапластической лимфомы, или ингибиторов ALK. ALK – это белок, который способствует распространению раковых опухолей в легких, и присутствует в 3–5% не мелкоклеточного рака. Как правило, если опухоль позитивна по ALK, то она гораздо более агрессивна, причем чаще всего – в качестве несчастливого исключения – поражает такой рак людей молодых с малым стажем курения, либо даже совсем не курящих.
В третьей фазе клинических испытаний, которые проходили в онкологическом центре Питера МакКаллума в Мельбурне (Австралия), приняли участие 296 пациентов с ALK-позитивным немелкоклеточным раком легких на продвинутой стадии, ранее не получавшие лечения.
Через пять лет после лечения 60% пациентов, принимавших лорлатиниб, живы и не имеют признаков развития болезни, в то время как в контрольной группе, получавшей препарат кризотиниб (ингибитор ALK первого поколения), таких пациентов было всего 8%.
Лорлатиниб имеет несколько больше побочных эффектов, чем кризотиниб, так как он повышает содержание триглицеридов и холестерина в крови. Тем не менее, количество сердечно-сосудистых опасных событий (инфаркт, инсульт) было одинаковым в обеих группах.
Исследователи установили, что негативные эффекты лорлатиниба могут быть преодолены сокращением дозы, при этом положительный эффект не страдает.
Важное направление, разрабатываемое рядом научных центров, – это использование нано-технологий для доставки противораковых препаратов в опухоли легких. Это сравнительно новая тема, которая требует мультидисциплинарного подхода: на ее поле сотрудничают представители разных наук: химии, биологии, медицины, а также инженерии.
В качестве средств доставки используются липидные нано-частицы, которые уже продемонстрировали свою эффективность в доставке препарата к заданной целевой области в других экспериментах.
Ученые исследовательского центра Бригама и Женской больницы при нем (США) поставили своей целью обнаружить, какие белки клеток раковой опухоли легкого могли бы послужить в качестве цели для воздействия антител к этим клеткам.
Исследователи изучали ткани опухолей более 80 пациентов и идентифицировали такие белки. Затем они поместили антитела к ним в липидные нано-частицы, которые уже были нагружены противораковым препаратом.
Экспериментаторы наблюдали, как антитела присоединялись к клеткам в лабораторных условиях, а затем они проверили эффективность такого подхода на мышиных моделях двух форм рака легких. Они убедились, что терапевтический агент проникал в клетку, за чем следовало заметное сокращение объема опухоли без каких-либо серьезных негативных эффектов для мышей.
Пока что найденный механизм опробовался только на изолированных человеческих опухолях в лабораторных условиях и на мышиных моделях. Для того, чтобы протестировать его у человека, необходимы дополнительные исследования безопасности метода.
Последнее исследование на эту тему было опубликовано в журнале Nature Biotechnology 4 июля 2024 года и стало вполне сенсационным, потому что в нем ученым удалось найти подход к преодолению проблемы резистентности клеток опухоли к препаратам химиотерапии.
На данном этапе врачи пытаются обойти эту проблему, меняя препараты один за другим, но чаще всего они оказываются в ситуации, когда все варианты перепробованы, опухоль «перехитрила» их все, одного за другим, и продолжает расти.
Группа ученых из государственного университета Пенсильвании разработала совершенно новый подход – генное редактирование самих раковых клеток! В результате модифицированные клетки начинают производить токсины и убивать оставшиеся клетки злокачественной опухоли. Как говорит ведущий автор исследования биоинженер Джастин Питчард, его команде удалось вставить в ДНК первоначальных раковых клеток «два самоубийственных гена».
Применив такой подход к лабораторным мышам, ученые наблюдали, как к двадцатому дню лечения модифицированные клетки почти полностью вытеснили немодифицированные, а к восьмидесятому дню опухоль сошла на нет.
«Это принципиально инновационный подход», – говорит фармаколог, специализирующийся на препаратах от рака Аарон Голдман. До этого были разработки, которые предполагали генное редактирование клеток иммунной системы, чтобы нацелить их на раковые клетки, а вот редактирование клеток самой опухоли – подход совершенно неожиданный! «Ничего подобного я в своей жизни не видел!», – добавляет он.
Пока что ученые опробовали этот подход только на немелкоклеточных раках, которых подавляющее большинство среди всех раков легкого, однако они планируют проэкспериментировать с другими его видами.
Источники:
Lung Cancer Drug Elicits Unprecedented Results in New Trial
Lipid Nanocarrier-Based Drug Delivery Systems: Therapeutic Advances in the Treatment of Lung Cancer
Why is lung cancer so difficult to treat?
DNA repair may protect most smokers from lung cancer
Коллажи Дмитрия ПЕТРОВА
Запись Загадки рака легкого впервые появилась Милосердие.ru.