Раковые клетки использовали защитные гены сперматозоидов для своей безопасности

Ученые разобрались, какова роль генов семейства MAGE , которые экспрессируются в некоторых злокачественных опухолях и яичках. Новые данные, опубликованные в Science , дают основания говорить,что эти гены появились у плацентарных млекопитающих для защиты образованиямужских половых клеток, а раковые клетки «берут их попользоваться» для защитыот метаболического стресса. Темп размножения, количество потомства и периодичность егопоявления у млекопитающих сравнительно невелики по сравнению с многими другими животными, поэтому надежность выработки качественных гамет для них имеет особое значение. Выработка сперматозоидов у млекопитающих— сложный процесс, который требует больших затрат энергии. Для выживания видаважно поддержание сперматогенеза не только в нормальных условиях, но и поддействием неблагоприятных факторов: нехватки питательных веществ, влиянияканцерогенов и жары. Но о специфических механизмах защиты мужских половых клетокизвестно мало. Сперматогенез требует четко отрегулированной экспрессиигенов, специфической для различных стадий процесса. Многие гены (онисоставляют, например, от двух до четырех процентов мышиного транскриптома) развились специфически для его координации. Активность некоторых из этих специфическихгенов может наблюдаться не только в яичках, но и в злокачественных опухолях. Белки,вырабатываемые такими генами, могут вызывать иммунный ответ у онкологическихпациентов, поэтому их называют раково-тестикулярными антигенами (РТА). К генам РТА относится семейство генов MAGE (антигены меланомы), эти гены экспрессируются на раннихстадиях сперматогенеза. MAGE рассматривают вкачестве биомаркеров различных злокачественных опухолей и потенциальной мишенидля иммунотерапии рака. Но о нормальной физиологической функции этих геновизвестно мало. Клементина фон Тейсер (Klementina Fon Tacer) из отделенияклеточной и молекулярной биологии Детского исследовательского госпиталя святогоИуды и ее соавторы задались целью узнать больше о функции семейства генов MAGE . Используя культуры тканей иклеток людей и мышей, ученые проанализировали специфические периоды активации этихгенов в различных локализациях. У обоих видов гены MAGE I типа экспрессировались в самих гаметах, а гены MAGE II типа — в соматических клеткахяичек. Атлас экспрессии генов MAGE ,созданный по результатам этой работы, доступенонлайн . Разные подгруппы генов этого семейства экспрессировались на разныхстадиях дифференцирования половых клеток: от недифференцированных сперматогониевдо гаплоидных сперматид. Согласно ученым, эти гены работают как молекулярныепереключатели «наладки» разных стадий сперматогенеза. При исследовании in vitro отдельное внимание ученых привлекла группа генов Mage-a , которая максимально экспрессировалась в половых клетках настадиях от недифференцированных сперматогоний до препахитеновых сперматоцитов. Ихчастичное выключение в культуре тканей замедляло дальнейшее развитиесперматогоний. Чтобы уточнить функцию Mage-ain vivo , ученые вывели мышей, у которых были отключены различные гены этойгруппы. Авторы давали этим мышам и мышам из группы контроля генотоксическийпрепарат (цитостатик) бусульфан. Через восемь дней структура и функции яичек мышей свыключенными генами Mage-a6 и Mage-a8 восстанавливались медленно: ихмасса дольше оставалась патологической, фертильность была сниженной, семенныеканальцы были поражены. Авторы пишут, что сперматогенез очень чувствителен ксистемному генотоксическому стрессу, примером которого может служитьхимиотерапия, она вызывает массовую смерть сперматогониев и сперматозоидов,что может приводить к временному полному или почти полному отсутствию живыхсперматозоидов. Гены Mage-a необходимыдля защиты мужских половых клеток от генотоксического стресса, но механизмэтого феномена понятен не полностью. Ранее было показано , что есливыключить у мышей гены Mage-a , то уних в покое или при генотоксическом стрессе увеличивается уровень белка p53 , что говорит о повышеннойчувствительности этих мышей к стрессу. Далее ученые уточнили роль Mage-a в условиях голодания. Для этого эксперимента они взяли обычныхмышей и мышей с выключенным геном Mage-a6 .

Для последних последствия голодания были более тяжелыми: помимо уменьшения размераяичек у них выявили более выразительные повреждения семенных канальцев и снижениеколичества сперматоцитов. В контрольной подгруппе мышей с выключенным Mage-a6 , но не голодавших, изменениябыли менее выразительными. На основании этого ученые подчеркивают, чтоисследуемые гены не обязательны для сперматогенеза у мышей при нормальных условиях,их влияние становится важным при воздействии стресса. В раковых клетках MAGE-A действуют как онкогены, подавляя клеточную реакцию организма на опухоли, приводяк распаду белка p53, а также ферментов АМФ-активируемойпротеинкиназы (АМФК) и фруктоза-1,6-бифозсотазы (ФБФ). АМФК является своего рода «энергетическим сенсором»: она активируется при низком уровне энергиив клетке и действует для восстановления метаболического гомеостаза, замедляяанаболичекие процессы и усиливая катаболизм. Ученые обнаружили, что в яичках экспрессия Mage-a совпадает с метаболическойадаптацией развивающихся мужских половых клеток. По мнению авторов, ихрезультаты указывают, что гены Mage-a специфически экспрессируются, чтобы воздействовать на метаболизм путемподавления АМФК. АМФКможет подавлять синтез нуклеиновых кислот, белков и жиров, требующихся дляразвития гамет, поэтому контроль этого фермента важен во время сперматогенеза. Другой механизм энергетической безопасности — подавление ФБФ, котороеприводит усилению распада глюкозы и увеличению выработки АТФ. Ученыепредполагают, что этот происходит в условиях, когда энергетического кризиса ещенет. Авторы проводят аналогию между гаметами и раковыми клетками,которые часто сталкиваются с недостатком питания и метаболическим стрессом. «Если обобщить, наша работа продемонстрировала, чтосемейство генов MAGE возникло впроцессе эволюции специфически у плацентарных млекопитающих для защиты мужскихгамет в периоды стресса, например, голода; и раковые клетки часто используютэти гены, чтобы поддержать хороший рост клеток на фоне метаболического стресса», пишут ученых в выводах исследования. Ранее метаанализ 185 исследований показал , что за 40лет среднее количество сперматозоидов в сперме мужчин из развитых стран упалопочти на 60 процентов. Также ученые определили , какойтип трусов, возможно, способствует развитию более здоровой спермы — этооказались трусы-боксеры. Андрей Украинский