Репрограммирование вернуло остроту зрения пожилым и травмированным мышам

Поврежденные глаукомой нейроны сетчатки впервые заставили регенерировать. Этого результата добились американские биологи с помощью технологии частичного репрограммирования: они ввели в глаза мышей вирусные векторы с генами факторов Яманаки, которые не перевели нейроны в зародышевое состояние, но восстановили их работоспособность. То же самое удалось провернуть и со стареющими животными — факторы Яманаки вернули им прежнюю остроту зрения. Это исследование опубликовано в журнале Nature . Судя по всему, за омолаживающий эффект здесь отвечает деметилирование: под действием факторов Яманаки в клетках восстанавливается «молодой» набор эпигенетических меток на ДНК. А вот каким образом клетка «помнит» о том, какой набор меток соответствует ее молодости — пока совершенно неясно. Один из способов отличить старые клетки от молодых — посмотреть на набор эпигенетических маркеров, то есть метильных меток на ДНК и гистоновых белках, на которые эта ДНК накручена. С течением времени одни гены приобретают эти метки, а другие теряют. Таким образом в клетке меняется комплект генов, которые доступны для считывания информации, и из-за этого стареющая клетка теряет разные свойства, присущие молодой — например, способность делиться, превращаться в другие клеточные типы или избавляться от молекулярного мусора. Поэтому набор меток на ДНК — так называемые «эпигенетические часы» — можно использовать, чтобы измерить биологический возраст человека. До сих пор нет работающих методов его снижения (если не считать одного случая , когда участники клинического испытания, нацеленного на восстановление функции тимуса, за год исследования стали на два года моложе эпигенетически), зато можно «обнулить» эпигенетический возраст для отдельных клеток. Этого можно добиться с помощью технологии репрограммирования, за которую в 2012 получил Нобелевскую премию Синъя Яманака. Суть ее в том, что в клетки вводят четыре фактора транскрипции (факторы Яманаки), которые превращают их из дифференцированных в стволовые, аналогичные клеткам на ранних стадиях эмбриогенеза — и эпигенетический возраст тоже начинает соответствовать зародышевому состоянию. Затем авторы работы решили выяснить, как в ходе этих процессов изменяется метилирование ДНК. Измерив эпигенетический возраст нейронов по набору меток на рибосомальных генах, они заметили, что травма зрительного нерва повышает возраст клеток, а работа факторов Яманаки, напротив, его снижает. При этом когда в нейронах заблокировали работу деметилаз — белков, которые снимают метки с ДНК — регенерировать они не смогли. Значит, для того, чтобы вернуть нервным клеткам способность отращивать аксоны, необходимо снизить их эпигенетический возраст. Однако в эксперименте со стареющими здоровыми мышами никакой травмы глаза не было, и нервные клетки не нуждались в новых отростках. Значит, там факторы Яманаки и деметилирование смогли изменить что-то в самой физиологии клеток и вернуть им прежнюю работоспособность. И действительно, исследователи подсчитали, что в стареющих ганглионарных клетках изменяется экспрессия 464 генов, и 90 процентов из них возвращаются на «молодой» уровень после введения факторов Яманаки. Таким образом, оказалось, что репрограммирование клеток может каким-то образом вернуть их в молодое состояние, не превращая их в стволовые. При этом они не теряют прежних функций и работоспособности, но «перезагружают» свои эпигенетические метки на ДНК. Но коль скоро клетка может вернуться к «молодому» эпигенетическому состоянию, это означает, что оно где-то должно быть «записано». Авторы работы отмечают, что у них нет ответа на этот вопрос, а есть лишь предположения — что это «исходное состояние» может как-то кодироваться другими модификациями ДНК, изменениями хроматина или ДНК-связывающими белками. Но если его удастся так или иначе обнаружить и декодировать, то возможно, мы научимся снижать эпигенетический возраст и в других тканях и органах, а не только в отдельно взятых нейронах глаза. Технологии репрограммирования еще только начинают свой путь в клинику. На людях их применяют нечасто, хотя известны отдельные случаи, когда пациентам пересаживали роговицу из репрограммированных клеток или даже предшественники нейронов — чтобы затормозить болезнь Паркинсона. А с мышами ученые вовсю экспериментируют in vivo : например, недавно удалось превратить клетки нейроглии в полноценные нейроны , а селезенку — в работоспособную печень . Полина Лосева