Descubierta la «huella dactilar» molecular del cáncer

Durante décadas hemos hablado del cáncer como si fuera una única enfermedad, una dolencia que explica por sí misma sus características y hasta su origen. Pero la realidad es muy distinta. Dos tumores que crecen en el mismo órgano, pero de diferentes personas, pueden comportarse de forma radicalmente diferente: responder de manera opuesta a un tratamiento, crecer a ritmos distintos o desarrollar resistencias inesperadas.

La razón es que cada cáncer es una enfermedad profundamente individual. Está moldeado por nuestros genes, por la historia molecular de nuestras células y por la forma en que éstas interactúan con su entorno. Por eso encontrar una «cura universal» ha sido siempre un desafío tan complejo.

Sin embargo, cada nuevo descubrimiento que ayuda a descifrar ese lenguaje nos acerca un poco más la posibilidad de entender cómo funcionan los tumores. Y un estudio publicado en «Nature Communications» acaba de revelar una pista inesperada: las células humanas poseen lo que podría describirse como una «huella dactilar metabólica nuclear», una especie de firma molecular que también varía entre distintos tipos de cáncer.

En este contexto, cuando se habla de «huella molecular nuclear» se trata de una firma química dentro del núcleo. Cada tipo de célula, igual que cada tipo de cáncer, presenta una combinación específica de enzimas. No todas las células tienen las mismas enzimas o la misma cantidad en el núcleo. Ni siquiera interactúan con el mismo tipo de regiones del ADN.

Ese patrón único es lo que los científicos comparan con una huella dactilar: del mismo modo que las huellas humanas permiten identificar a una persona, el conjunto de enzimas presentes en el núcleo celular podría identificar un tipo de tejido o de tumor.

Los autores del estudio descubrieron más de 200 enzimas metabólicas que aparecen literalmente sentadas sobre el ADN humano. Y aquí llega otra sorpresa.

En la biología clásica, las tareas celulares parecían claramente repartidas. El núcleo de la célula era el lugar donde se guarda y se gestiona el genoma, mientras que el metabolismo, la producción de energía y moléculas esenciales, tenía lugar principalmente en las mitocondrias y el citoplasma. Dos mundos distintos dentro de la misma célula.

Pero el nuevo estudio sugiere que esa separación es mucho menos estricta de lo que pensábamos. «Muchas de estas enzimas producen componentes esenciales para la vida y su presencia en el núcleo está asociada con la reparación del ADN» –señala Sara Sdelci, líder del estudio–. «Podrían influir directamente en cómo las células cancerosas responden al daño genético, algo fundamental en muchos tratamientos anticáncer».

Para llegar a esta conclusión, el equipo de Sdelci analizó 44 líneas celulares de cáncer y 10 tipos de células sanas procedentes de distintos tejidos humanos. Utilizando una técnica capaz de aislar proteínas unidas físicamente al ADN, descubrieron algo inesperado: aproximadamente el 7% de todas las proteínas adheridas al ADN eran enzimas metabólicas.

En otras palabras, el núcleo celular tendría un «mini metabolismo» propio que hasta ahora se desconocía. Y, para agregarle complejidad a lo desconocido, ese metabolismo que ignorábamos no es «democrático»: cada tipo de célula, cada tejido e incluso cada tipo de cáncer presenta una combinación distinta de enzimas.

Las diferencias son tan claras que podrían ayudar a explicar uno de los grandes misterios de la oncología: por qué tumores aparentemente similares reaccionan de manera tan distinta a los tratamientos.

Por ejemplo, el equipo de Sdelci observó que algunas enzimas implicadas en la fosforilación oxidativa –proceso mediante el cual las células generan la mayor parte de su energía– eran comunes en células de cáncer de mama, pero prácticamente inexistentes en células de cáncer de pulmón. Incluso el comportamiento de una misma molécula puede cambiar radicalmente dependiendo de dónde se encuentre. En el estudio, una enzima llamada IMPDH2 mostró funciones completamente distintas según estuviera en el núcleo o en el citoplasma. Si la obligaban a permanecer en el núcleo, ayudaba a mantener la estabilidad del ADN, pero si estaba fuera de él, participaba en otras rutas metabólicas.

Estos resultados apuntan a que metabolismo y regulación genética no son sistemas independientes, como durante mucho tiempo se pensó. Más bien parecen mantener una conversación constante dentro de la célula. «Durante años hemos tratado el metabolismo y la regulación del genoma como universos separados» –añade Savvas Kourtis, coautor del estudio–. «Pero nuestro estudio sugiere que están comunicándose y que las células cancerosas podrían aprovechar esa conversación para poder así sobrevivir».

Red molecular

Comprender esa interacción podría tener consecuencias importantes para el desarrollo de nuevos tratamientos. Hoy en día existen terapias que atacan el metabolismo de los tumores y otras que interfieren en la reparación del ADN.

Si ambos sistemas están más conectados de lo que se creía es posible que la eficacia de esos tratamientos dependa de una red molecular que es mucho más compleja.

Es cierto que quedan muchas preguntas. Todavía desconocemos con precisión qué hacen todas estas enzimas dentro del núcleo ni cómo logran atravesar la barrera que separa el citoplasma del material genético, especialmente teniendo en cuenta que algunas son demasiado grandes para pasar fácilmente por los poros nucleares.

Pero el descubrimiento del equipo de Sdelci ya ha cambiado una idea fundamental de la biología celular: el núcleo no es solo una biblioteca donde se guarda el ADN. También parece ser, en cierto sentido, un laboratorio metabólico en miniatura.

Y si cada tumor posee su propia huella molecular, sería como tener un cárnet de esta biblioteca para poder explorarla con mayor libertad. Y profundidad.