Противоядие против старения: как работает рапамицин

В 1964 г. Жорж Ногради, микробиолог из Монреальского университета, отправился на остров Пасхи (также известный под своим полинезийским названием Рапа-Нуи), чтобы исследовать местное население и собрать образцы почвы.

Из этих образцов доктор Сурен Сегал, сотрудник фармацевтической компании из Монреаля, в 1972 г. выделил бактерию Streptomyces hygroscopicus. Она вырабатывала мощное противогрибковое вещество, которое он изолировал и назвал рапамицином, в честь острова, где его нашли. Он надеялся разработать на основе этого вещества противогрибковый крем для наружного лечения микоза стоп, но его открытие оказалось намного более важным.

Когда доктор Сегал неожиданно переехал в Нью-Джерси, он не мог вынести мысли о том, что образцы придется уничтожить. Он завернул несколько пробирок с рапамицином в толстую пластиковую обертку, отвез домой и убрал в морозилку на кухне, написав огромными буквами: «НЕ ЕСТЬ».

Доктор Сегал продолжил работу над рапамицином лишь в 1987 г., когда его компанию выкупили конкуренты. Его противогрибковое действие оказалось едва ли не наименее впечатляющим из всех его свойств.

В 1999 г. его использовали как стандартное средство при пересадке печени и почек, но тут ученые заметили что-то странное. Большинство иммунодепрессантов повышают риск рака, а вот рапамицин его понижал! Рапамицин мешал делению клеток, а также оказался действенным против опухолей, причем и предотвращал появление новых, и лечил старые. Конечно же, это открытие стало настоящим прорывом в онкологических исследованиях. Производные рапамицина также замедляли рост кист при поликистозе почек.

Еще больше изумились ученые, узнав, что рапамицин еще и умеет продлевать жизнь. Неужели мифический фонтан молодости прятался под вечным взглядом знаменитых статуй-моаи с острова Пасхи? Эта история — не научная фантастика, а потрясающий рассказ о настоящей науке.

Как работает рапамицин?

В течение нескольких десятилетий после открытия рапамицина никто толком не понимал, как же он воздействует на человеческий организм. Заполучив образцы рапамицина, ученые начали искать, с какими же механизмами клетки взаимодействует это новооткрытое лекарство.

Словно самонаводящаяся ракета, рапамицин привел их прямиком к неизвестному ранее биохимическому сигнальному пути, который (весьма изобретательно) назвали «мишенью рапамицина у млекопитающих» (mammalian target of rapamycin, mTOR). Это было просто потрясающе — такого не должно было произойти!

Больше всего это напоминало внезапное открытие нового континента. За тысячи лет развития медицинской науки никто даже не подозревал о существовании этой фундаментальной биологической системы.

С эволюционной точки зрения это очень старый сигнальный путь, даже старше, чем намного более известный инсулиновый. Сигнальный путь mTOR настолько важен, что присутствует практически у всех живых существ, а не только у млекопитающих, — и поэтому аббревиатуру теперь расшифровывают по-другому: «механистическая мишень рапамицина».

Сенсоры питательных веществ вроде инсулина и mTOR играют важнейшую роль для выживания животного, подстраивая рост его организма под доступность питательных веществ. Представьте себе семя, брошенное в землю. Если у него есть все необходимые условия — вода, солнце и приемлемая температура, — семя прорастет. Если же положить его в бумажный пакет, оно останется дремать. Это гарантирует, что семя не прорастет во враждебной среде, где ему не выжить.

Клетки животных ведут себя похожим образом. Если у клетки нет доступных питательных веществ, она не будет, да и не должна расти. Вместо этого клетка замедляет рост и остается «дремлющей», насколько это возможно. Сенсоры питательных веществ являются важнейшей связью между питательными веществами и ростом клеток. Если питательные вещества доступны, то уровни mTOR и инсулина повышаются, и клетка растет.

Если же питательных веществ нет, то mTOR и инсулин понижаются, и рост замедляется. Рост зависит от питательных веществ. А избыточный рост, скорее всего, не слишком способствует продлению жизни.

Гормон инсулин чувствителен к углеводам и белкам в пище, а mTOR в основном стимулируют только белки. mTOR играет важную роль для здоровья митохондрий, генераторов энергии в клетках. Низкий уровень mTOR стимулирует у митохондрий процесс, похожий на аутофагию — митофагию; старые, дряхлеющие митохондрии разрушаются и перерабатываются. После того как появляются питательные вещества, появляются и новые митохондрии.

Сигнальный путь mTOR критически важен для регулирования роста. На самом деле есть два отдельных сигнальных пути: комплекс 1 и комплекс 2 (mTORC1 и mTORC2). Рапамицин, который вырабатывается бактериями для борьбы с грибками, блокирует mTOR и отключает сигнальные пути роста грибков, переводя их в спящее состояние.

У людей замедление роста может стать профилактикой некоторых видов рака — соответственно, это вещество полезно при лечении онкологических заболеваний. Блокирование mTOR может также замедлить рост иммунных клеток, в частности B- и T-лимфоцитов, так что рапамицин полезен и как иммунодепрессант. При поликистозе почек блокирование mTOR блокирует и рост новых кист.

Многие из этих болезней ассоциируются с возрастом, и это приводит нас к очень волнующему предположению: возможно, рапамицин — одно из самых многообещающих антивозрастных средств, известных человечеству. Замедляя механизм роста, которым управляет mTOR, он не только предотвращает возрастные заболевания, но может и замедлить сам процесс старения. Замедление роста, возможно, связано с продлением жизни. Но не слишком ли оптимистично все звучит?

Противоядие против старения?

С 1840 г. благодаря Промышленной революции средняя продолжительность жизни неуклонно растет по всему миру, особенно в развитых странах. Одним из последствий стал быстрый рост пожилого населения, которое к 2050 г., как ожидается, увеличится вдвое.

Хотя важными факторами риска для болезней сердца являются недостаток физической активности и курение, самым большим фактором все же остается возраст. Если подумать, это довольно очевидно. Многие подростки курят и ведут малоподвижный образ жизни, но у них почти никогда не бывает сердечных приступов.

С другой стороны, у 75-летних стариков, которые не курят и регулярно занимаются физкультурой, сердечные приступы случаются довольно часто. Профилактика подобных заболеваний тесно связана с замедлением процесса старения.

Открытие рапамицина снова оживило древнюю мечту о пилюле, продлевающей жизнь. Рапамицин увеличивает продолжительность жизни и замедляет наступление возрастных болезней у модельных животных, хотя исследований на людях до сих пор нет.

Первый прорыв состоялся в 2006 г., когда продолжительность жизни дрожжей, получавших рапамицин, более чем удвоилась. После этого ученые получили похожие результаты с червями-нематодами (C. elegans), которые на рапамицине прожили как минимум на 20 процентов дольше, и с мушками-дрозофилами, которым удалось продлить жизнь примерно на 10 процентов.

Мыши, которых кормили рапамицином, прожили на 9–14 процентов дольше, и это был первый раз, когда лекарство продлило жизнь млекопитающему — с очевидными выводами для людей. Сейчас единственный известный способ продлить жизнь грызуну — резкое ограничение калорий. Что интересно, этот эффект наблюдался вне зависимости от того, когда мышь начала получать лекарство — в девять месяцев (эквивалент 35 лет у человека) или в двадцать месяцев (эквивалент 65 лет).

Для контекста: продление человеческой жизни на 10 процентов — это еще семь-восемь лишних лет жизни. Рапамицин улучшает работу сердца у собак, игрунок и мышей среднего возраста. Он может блокировать развитие болезни Альцгеймера у модельных мышей, усиливая нейронную аутофагию. Когда мыши начинают получать рапамицин в раннем возрасте, он предотвращает возрастные проблемы с обучением и памятью. Прием рапамицина пожилыми крысами с ожирением может снижать у них аппетит и процент жира.

Среди других полезных эффектов, обнаруженных при изучении животных, — потенциальная профилактика возрастной ретинопатии (самой распространенной причины слепоты в странах Запада), а также улучшение состояния при депрессии, тревожности, аутизме и аутоиммунных расстройствах.

Но что насчет воздействия на людей? Здесь история несколько сложнее. У всех лекарств есть побочные эффекты, и рапамицин — не исключение. Подавление иммунной системы повышает риск инфекционных заболеваний. Подавление роста может привести к токсическому воздействию на легкие, появлению язв во рту, диабету и выпадению волос.

Оптимальная дозировка до сих пор неизвестна, потому что практически все исследования на людях проводились в специфических болезненных условиях — например, при раке, после пересадки органов или при поликистозе почек. С другой стороны, долгосрочный прием рапамицина может вызвать значительные побочные эффекты, связанные с обменом веществ.

Постоянное применение рапамицина может вызвать инсулинорезистентность и повысить уровни холестерина и триглицеридов. Но периодический прием рапамицина может снижать частоту этих побочных эффектов и помочь сполна воспользоваться его потенциалом. Даже краткосрочные периодические курсы лечения могут все равно продлить жизнь и уменьшить вероятность болезней. Прием рапамицина всего раз в пять дней показал значительный эффект для T-лимфоцитов и при этом никак не воздействовал на толерантность к глюкозе.

Периодическое, а не постоянное блокирование mTOR, скорее всего, является ключевым моментом, потому что наш естественный рацион питания предусматривает смену периодов — то пир, то голод. Уровни инсулина и mTOR должны естественным образом циклически сменяться между высоким и низким, а не постоянно оставаться на одном уровне. Именно баланс роста и долголетия обеспечивает нам оптимальное здоровье.

Для долголетия, возможно, более эффективны низкие дозы рапамицина. С возрастом mTOR может становиться активнее, больше стимулируя сигнальные пути роста, чем восстановления. Снижение активности mTOR может быть полезно для органов, в том числе иммунной системы. Высокий уровень mTOR в детстве и юности — это нормально, потому что на этом этапе жизни рост важнее, чем долголетие.

АМФК, третий сенсор питательных веществ, работает в противоположном инсулину и mTOR направлении, словно на чашках весов (см. рис. 2 и 3).

Если питательных веществ в достатке, то уровни mTOR, инсулина и ИФР-1 высоки, а уровень АМФК — низкий, что способствует росту и размножению.

Если же питательные вещества недоступны, то уровни mTOR, инсулина и ИФР-1 низкие, а уровень АМФК — высокий. У клеток мало энергии, и они занимаются восстановлением, ремонтом и выживанием. Для здоровья нам нужно равновесие. Иногда нам нужно расти, а иногда — восстанавливаться.

Так что идеальным графиком будет регулярный периодический переход от одного состояния к другому — этого особенно легко добиться при интервальном голодании. Некоторые лекарства и продукты также влияют на уровни этих веществ.

При интервальном голодании вы ограничиваете употребление калорий в течение определенного периода. Например, каждый день можно есть в течение восьми часов, а оставшиеся шестнадцать часов ничего не есть. Такой график циклически переключает нас между состоянием изобилия и недостатка питательных веществ и, возможно, заставляет максимально эффективно работать сигнальные пути и роста, и долгожительства.

Еще с 1940-х гг. мы знаем, что интервальное голодание продлевает жизнь крысам. Недавние исследования на людях показали, что интервальное голодание повышает уровень SIRT1 и SIRT3, митохондриальных белков, которые стимулируют продление жизни в ответ на окислительный стресс.

Так или иначе, чтобы замедлить старение и снизить риск возрастных заболеваний, при этом не страдая от побочных эффектов рапамицина, нам нужно воздействовать на сигнальный путь mTOR другим, более естественным способом — с помощью диеты. В частности, нам нужно обсудить главный стимулятор mTOR: пищевой белок.

Ограничение белковой пищи, ИФР-1 и mTOR

Примерно в 1960-х гг. мы перестали обсуждать те или иные продукты и стали говорить о макронутриентах, трех главных компонентах пищи: белках, жирах и углеводах. Снижение потребления жиров и холестерина для профилактики заболеваний сердца стало одной из главных рекомендаций системы здравоохранения. К сожалению, эта рекомендация оказалась слишком упрощенной: современные исследования показывают, что насыщенные жиры и холестерин мало влияют на риск заболеваний сердца.

В «Пищевых рекомендациях для американцев» советовали есть больше углеводов, в частности белого хлеба и макарон, и к концу 1970-х гг. началась эпидемия ожирения. Через сорок лет она лишь ускоряется. Сейчас примерно 70 процентов американцев страдают от лишнего веса или ожирения. Немало чернил было изведено на тему избыточного и недостаточного употребления в пищу жиров и углеводов, но вот белки по большей части забыты. Сколько белка нам нужно есть — больше или меньше? Слишком много и слишком мало — это сколько? Какие виды белка лучшие? Вот важнейшие для нашего здоровья вопросы.

Большинство структурных систем нашего организма, в частности скелетные мышцы, кости и органы, состоят в основном из белков. Ферменты и гормоны, управляющие нашими биохимическими процессами, — это тоже белки.

В человеческом теле, по разным оценкам, содержится от 250 000 до 1 миллиона различных белковых молекул. Строительные материалы, из которых производятся все необходимые белки, называются аминокислотами, и мы по большей части получаем их из еды. Организм переваривает и усваивает белки из пищи в виде аминокислот, а затем собирает из них новые белки, необходимые для нормального здорового функционирования.

Каждый белок состоит из аминокислот, соединенных в определенной последовательности, так что структура и функции каждого белка уникальны. Все тысячи белков в человеческом организме состоят всего из двадцати аминокислот — точно так же, как из тридцати трех букв русского алфавита можно составить миллионы слов.

Из двадцати аминокислот одиннадцать являются заменимыми, то есть человеческий организм может их производить самостоятельно. Оставшиеся девять называются незаменимыми, потому что люди могут получать их только из пищи. Дефицит даже одной незаменимой аминокислоты заставляет организм разрушать собственные белки, чтобы получить ее.

Продолжительный дефицит может привести к болезням или даже смерти. Организм практически не запасает аминокислоты, так что вы должны употреблять в пищу достаточно продуктов, содержащих незаменимые аминокислоты. Если вы будете есть больше аминокислот, чем необходимо, организм может воспользоваться ими в качестве источника энергии — переработает их в глюкозу с помощью процесса, который называется глюконеогенез.

Употребление в пищу достаточного количества белков необходимо для поддержания мышечной массы. В современном западном мире пожилые люди более уязвимы для избыточной потери мышечной массы — саркопении.

Крайний дефицит белка вызывает болезнь, известную как квашиоркор, для которой характерны вздутие живота и тонкие конечности. Но вот предположение, что избыток белка может вызывать проблемы, по большей части игнорировалось — это мы обсудим позже.

Полезный эффект от ограничения калорий, несмотря на название, вполне возможно, обусловлен вообще не тем, что вы едите меньше калорий. Ограничение белка без уменьшения общей калорийности пищи тоже полезно для здоровья и долголетия.

Ограничение белка, которое приводит к снижению уровня ИФР-1 и mTOR, возможно, обеспечивает бóльшую часть пользы от ограничения калорий. Ограничение калорий без ограничения белка не снижает уровень ИФР-1; это стимулирует рост, но вряд ли благотворно сказывается на продолжительности жизни.

Снижение потребления белка уменьшает уровень ИФР-1 на 25 процентов, что может быть важной частью «противораковых и антивозрастных диетологических вмешательств».

Но сколько именно нам нужно белка, зависит от обстоятельств. Спортсменам нужно больше белка, чем обычным людям, а если белковой пищи есть слишком мало, существует риск навредить себе. Главное — найти баланс между «слишком мало» и «слишком много».